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Meine Überlegungen zur Ausweitung der Rolle von PARP-Inhibitoren bei Prostatakrebs mit der Kombinationstherapie

Johann Sebastian de Bono, MB, ChB, FRCP, MSc, PhD

Professor of Experimental Cancer Medicine
Department of Medicine and Drug Development
Institute of Cancer Research
Honorary Consultant Medical Oncology
Department of Medicine and Drug Development
Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust
Sutton, Surrey, United Kingdom


Johann Sebastian de Bono, MB, ChB, FRCP, MSc, PhD, hat offengelegt, dass er Beratungsleistungen, Leistungen für Nicht-CME-/CE-Dienstleistungen und andere finanzielle oder materielle Unterstützung von Amgen, Astellas, AstraZeneca, Bayer, BioXcel, Boehringer Ingelheim, CellCentric, Daiichi, Eisai, Genentech/Roche, Genmab, GlaxoSmithKline, Harpoon, Janssen, Merck Serono, Merck Sharp & Dohme, Menarini/Silicon Biosystems, Orion, Pfizer, Qiagen, Sanofi, Sierra Oncology, Taiho, Terumo und Vertex erhalten hat, sowie Finanzmittel zu Forschungszwecken von Astellas, AstraZeneca, Bayer, CellCentric, Daiichi, Genentech, Genmab, GlaxoSmithKline, Harpoon, Janssen, Merck Serono, Merck Sharp & Dohme, Menarini/Silicon Biosystems, Orion, Sanofi, Sierra Oncology, Taiho, Pfizer und Vertex.


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Released: March 2, 2021

Für Männer mit dem metastasierten kastrationsresistenten Protastakarzinom (mCRPC), die resistent gegenüber Hormontherapien oder Therapien mit Taxanen sind, gibt es keine Behandlungen oder kurative Therapien, die den Krankheitsverlauf verbessern könnten. Für diese Patientengruppe sind Fortschritte in der Entwicklung der Behandlungsmethoden dringend erforderlich.

Ungefähr 20 bis 30% aller fortgeschrittenen Prostatakarzinome weisen Defekte im DNA-Reparatur-Mechanismus auf und einige dieser Defekte betreffen Gene, die dafür bekannt sind, dass sie Tumore für PARP-Inhibitoren sensitivieren. Bei ungefähr 10% der Patienten mit Prostatakarzinom stellen Veränderungen am BRCA2die häufigste genomische DNA-Reparatur-Mutation dar. Es ist wichtig zu festzustellen, dass bei einem Großteil dieser Karzinome Keim bahnmutationen vorliegen, die eine humangenetische Kaskadentestung der Familienangehörigen erforderlich machen. Es hat sich erwiesen, dass bei einem Prostatakarzinom mit DNA-Reparaturdefekten PARP-Inhibitoren über eine antitumoröse Wirkung verfügen. BRCA-mutierte Prostatakarzinome weisen die molekulare Grundlage auf, die am besten auf PARP-Inhibitoren reagiert, obwohl uns auch Nachweise für die Wirksamkeit von PARP Inhibitoren bei Prostatakarzinomen mit anderen DNA-Reparaturdefekten vorliegen.

PARP-Inhibitoren sind als Monotherapie zur Behandlung von mCRPC in Europa und den Vereinigten Staaten zugelassen. In Europa ist Olaparib aufgrund der Resultate der Phase III PROfound- Studie als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit mCRPC und BRCA1/2-Mutationen (Keimbahn und/oder somatisch) zugelassen, deren Krankheitsverlauf sich unter der vorausgegangenen Behandlung, die auch eine neue antiandrogene Therapie mit einschloss, progrediert war. In den Vereinigten Staaten sind Olaparib und Rucaparib für verschiedene Indikationen zugelassen. Die Zulassung von Olaparib in den Vereinigten Staaten gilt für Patienten mit einem mCRPC, das Keimbahndefekte bzw. vermutete Keimbahndefekte oder mutierte somatische homologe rekombinante Reparaturgene (HRR) aufweist. Bei diesen Patienten musste sich die Erkrankung nach einer vorangegangenen Behandlung mit Enzalutamid oder Abirateron in Progression befinden. Die Indikation schließt Mutationen in den 14 HRR-Genen mit ein. Die beschleunigte Zulassung von Rucaparib in den Vereinigten Staaten gilt für mCRPC Patienten mit defekter BRCA - Mutation (Keimbahn und/oder somatisch) –, die zuvor mit einer Androgenrezeptor-gerichteten-Therapie und einer taxanbasierten Therapie behandelt worden waren. Die Zulassung basiert auf einer nicht-randomisierten Phase II-Studie, deren Fokus auf Patienten mit einer BRCA-Mutation gerichtet ist (TRITON2). Es gibt weitere vielversprechende PARP-Inhibitoren mit ähnlicher Antitumoraktivität beim Prostatakarzinom, besonders Talazoparib und Niraparib. Zusätzlich werden in klinischen Studien zahlreiche Kombinationstherapien mit PARP-Inhibitoren untersucht, viele bei zufällig selektierten Patientenkohorten mit dem Ziel, die Einsatzmöglichkeiten von PARP-Inhibitoren beim Prostatakarzinom zu erweitern.

PARP-Inhibtoren in Kombination mit Androgenrezeptorblockade-Therapie
Bei Kombinationstherapien muss ein besonderes Augenmerk auf Nebenwirkungsprofile gelegt werden. Die häufigste Nebenwirkung von PARP-Inhibitoren ist Anämie und in geringerem Maße auch Neutropenie oder Thrombozytopenie. Dies bedeutet, dass PARP-Inhibitoren sicher mit Medikamenten kombiniert werden können, die keine negativen Auswirkungen auf das Differentialblutbild haben, was auch die Behandlung mit den neuen Antiandrogenen wie Enzalutamid und Abirateron sowie die Immuntherapie mit einschließt.

Der Beweis für diese Herangehensweise wird abgeleitet aus einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie mit Olaparib, kombiniert mit Abirateron /Prednison versus Abirateron/Prednison allein, bei Patienten mit mCRPC nach Behandlung mit Docetaxel und mit keiner vorangegangenen Hormontherapie der 2. Generation (N=142). Der primäre Endpunkt des radiografisch progressionsfreien Überlebens, basierend auf den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung auf solide Tumoren (RECIST) und der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 -Kriterien betrug13.8 Monate unter der Behandlung mit der Olaparib/Abirateron-Kombination and 8.2 Monate unter der Behandlung mit der Placebo/Abirateron-Kombination. Diese Studie wurde nicht mit dem Ziel der Verlängerung des Gesamtüberlebens durchgeführt, und es wurden auch keine Unterschiede beim Gesamtüberleben zwischen den beiden Testarmen festgestellt. Die Studie beinhaltete keine Molekularegenomselektionen, was meiner Meinung nach für die Bewertung der unterschiedlichen Resultate im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben von grundlegender Bedeutung gewesen wäre. E ist wichtig darauf hinzuweisen, dass im Verlauf dieser Studie ein signifikanter Anstieg von Myokardinfarkten beim Kombinationsarm : 4, gegenüber 0 beim Kontrollarm, zu verzeichnen war, was dringend weiterer Nachforschungen bedarf.

Was ist nun die Grundlage für die Kombination von PARP-Inhibitoren mit diesen Androgenrezeptor-Signalweg– Inhibitoren wie Abirateron und Enzalutamid? Ein Argument ist, dass PARP - Inhibitoren einen gewissen Einfluss auf die Androgenrezeptor-Signalisierung haben, die über die Androgenrezeptoren zu Transkriptionsveränderungen führt. Dies könnte den durch Abirateron herbeigeführten Vorteil verstärken. Meiner Meinung nach weisen die Daten darauf hin, dass die Wirkung von PARP-Inhibitoren in Tumoren ohne DNA-Reparatur-Defekt nicht auf der Zerstörung des Tumors, sondern eher auf einem zytostatischen Effekt beruht. Eine weitere Hypothese, die die Weiterführung dieser Kombinationen stützen könnte, besteht darin, dass die PARP-Inhibitoren Subklone angreifen, die eine Resistenz gegenüber Abirateron und Enzalutamid bewirken. Aus den Behandlungen zahlreicher Karzinome geht eindeutig hervor, dass eine Kombinationstherapie der Monotherapie überlegen ist. Möglicherweise kann durch die Kombination von Androgenrezeptorsignalweg – zielgerichteten Medikamenten mit PARP-Inhibitoren erreicht werden, dass die Wirksamkeit dieser Kombination der einer einzelnen Substanz bei der Vernichtung der Subklone, die resistent gegen die neuen Antiandrogene Abirateron und Enzalutamid sindüberlegen ist.

Es existieren zahlreiche Phase-III-Studien mit ähnlichem Design, die die Kombinationstherapien von PRARP-Inhibitoren mit Androgenrezeptorsignalweg zielgerichteten Therapien als Fontlinientherapie beim mCRPC untersuchen. In den ALAPRO2 (NCT03395197) und CASPAR (NCT04455750) - Studien werden Kombinationstherapien von Enzalutamid mitTalazoparib, bzw. Kombinationstherapien von Enzalutamid mit Rucaparib untersucht. In zwei weiteren Studien, PROpel (NCT03732820) und MAGNITUDE (NCT03748641) werden Olaparib mit Abirateron/Prednison respektive Niraparib mit Abirateron/Prednison kombiniert. Ich denke, dass es für den Leser wichtig ist zu verstehen, dass an diesen Studien keine zuvor ausgewählte Patientengruppen teinehmen, mit Ausnahme der MAGNITUDE-Studie, die eine Patientenkohorte mit HRR-Mutationen in ihrer Studie mit einbezieht. Jedoch werden bei jeder Studie Biomarkeranalysen durchgeführt, damit Subgruppen von Patienten mit DNA-Reparatur-defizienten Tumoren analysiert werden können. Der primäre Endpunkt bei diesen Studien ist das radiografisch nachgewiesene progressionsfreie Überleben; zusätzlich bestimmt CASPAR als ko-primären Endpunkt das Gesamtüberleben. Meiner Meinung nach wäre es bei diesen Studien von Nutzen eine Patientenselektion festzulegen, insbesondere eine Selektion von Patienten, deren Tumoren bereits einen DNA-Reparatur-Defekt in einem Subklon oder einem Stammklon aufweisen. Ich denke, dass die Verbesserung des Gesamtüberlebens, die ein zentraler sekundärer Endpunkt ist, und die wir alle gerne sehen würden, durch das Fehlen der Selektion in diesen Studien beeinträchtigt wird.

Weitere PARP- Inhibitor-Kombinationsstrategien
Ich sollte auch anmerken, dass wir über den Nachweis verfügen, dass eine kleine Anzahl von Prostatakarzinomen, mindestens 3% bis 5%, Mismatch-DNA-Reparaturdefekte aufweist. Diese Tumore sprechen, ebenso wie die CDK 12 biallel – mutierten Prostatakarzinome, außergewöhnlich gut auf die Immuntherapie an. PARP-Inhibition sollte in Kombination mit der Immuntherapie untersucht zu werden, im Hinbick auf die Tatsache, dass bei anderen Karzinomtypen, wie dem Ovarialkarzinom und dem Mammakarzinom, die PARP-Inhibiton zu einer Freisetzung zytosolischer DNA und STING-Aktivierung führen kann, und dies kann zu einer Sensitivierung dieser Tumoren für die Immuntherapie führen. Es gibt gewichtige biologische Gründe für die Kombination von auf PD-1/PD-L1 gerichtete Immuntherapien mit PARP-Inhibition, und es gibt zur Zeit tatsächlich Phase-III-Studien, die anti –PD-1/PD-L1– gerichtete Medikamente in Kombination mit PARP-Inhibitoren untersuchen.

Es ist auch angebracht, Taxane mit PARP-Inhibitoren zu kombinieren. Wenn man an das Ovarialkarzinom, das eine sehr hohe Frequenz von BRCA - Mutationen aufweist, denkt, so existieren Daten, die belegen, dass die Kombinationstherapie aus Platin mit Taxanen einer Monotherapie mit Taxanen überlegen ist. Wir würden, wie andere auch, sagen, dass entweder die Kombinationstherapie aus PARP-Inhibitoren mit Taxanen oder aus Platin mit Taxanen wie Docetaxel oder Cabitaxel indiziert ist, besonders für Tumore mit trunkalen, klonalen oder subklonalen Veränderungen, die Schäden in den DNA-Reparaturgenen verursachen, die sensitiv gegenüber PARP oder Platin sind. Ich befürworte ausdrücklich den Einsatz der taxanbasierten Kombinationstherapie mit PARP-Inhibitoren, welche bekanntlich die andere systemische Therapieoption ist, die im Moment für Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom zugelassen ist.

Ich hoffe, dass wir in nicht all zu ferner Zukunft über prostataspezifische Membran-Antigen- (PSMA) Radionuclidtherapien verfügen, die als therapeutische Behandlungsmethode zur Verfügung stehen. Ich könnte mir auch vorstellen, dass PARP - Inhibitoren erfolgreich zum Einsatz kommen könnten in Kombination mit denjenigen auf PSMA gerichteten Medikamenten, die Doppelstrangbrüche verursachen, da PSMA DNA-Schäden verursachen und Doppelstrangbrüche auslösen kann und dadurch die Tötung der Tumorzellen begünstigt.

Ihre Meinung?
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