免疫チェックポイント阻害剤を用いた進行・再発子宮体癌治療について

早期の限局性子宮内膜がん（EC）と診断された患者は、手術および／またはアジュバント治療により治癒する可能性がありますが、進行または再発の疾患は、管理に課題が多く、疾患再発を経験する可能性があります。数年間にわたって、進行／再発 EC 患者には、カルボプラチンとパクリタキセルを使用するプラチナベースの化学療法が唯一使用可能な選択肢でした。しかし最近では、ドスタルリマブまたはペンブロリズマブのいずれかの 抗PD-1 モノクローナル抗体を用いる単剤免疫療法が、再発高マイクロサテライト不安定性（MSI-H）／ミスマッチ修復欠損（dMMR） EC 患者に対して、また MSI-Hまたは dMMR以外の再発疾患に対するレンバチニブと併用したペンブロリズマブが、 承認済み治療の選択肢となり、EC に対する治療製品が拡充されました。

進行または再発の EC に対して最近承認された免疫療法

2017年に、切除不能または転移性 MSI-H または dMMR 固形腫瘍を有し、以前の治療で進行し、他に満足できる代替治療の選択肢のない成人と小児患者に対して、 FDA は最初の抗PD-1 モノクローナル抗体、ペンブロリズマブを承認しました。MSI-H/dMMR 再発 EC は、およそ 25% から 30% の症例を占めています。この患者では、ペンブロリズマブ単剤療法の全奏効率（ORR）は、およそ 57% と報告されており、こういった病気では非常に期待が持てます。

2021年に、別の抗PD-1 モノクローナル抗体ドスタルリマブが第 I 相の GARNET 試験の結果に基づいて、dMMR再発または進行の EC の成人患者に対して、 FDA によって承認されました；ドスタルリマブはまた、プラチナ含有レジメンの実施中または実施後の MSI-H/dMMR 再発または進行 EC の増悪に対する単剤療法として欧州医薬品庁によって承認されました。GARNET 試験においては、MSI の状態に関わらず、2 ライン以下の前治療を受け、プラチナ・ダブレット治療後に増悪した 290 人の患者が再発または進行の子宮内膜がんのコホートに含まれました。患者は 500 mg のドスタルリマブを 3 週間ごとに静注するサイクルを 4 回行った後で、1000 mg の静注を 6 週間ごとに受けました。主要評価項目は ORR でした。20.4 か月の経過観察中央値の後で、ドスタルリマブは EC と dMMR の状態を有する患者において、ORR が 44.7%（95% CI: 34.9%〜54.8%）であることが明らかになりました。中央値 11.5 か月の経過観察の後で、pMMR コホートにおける ORR は 13.4% (95% CI: 8.3%～20.1%）でした。これらの承認により MSI-H/dMMR EC を有する全患者が、これらの治療を受け、日常の臨床における結果が、臨床試験で見られたものと同様に良いものであることを願います。

EC における免疫療法と併用療法の理論的根拠

dMMR EC 患者を対象とした単剤免疫療法については多くの理論的根拠がありますが、それでも pMMR EC が単剤免疫療法から得る利点は低く、これらの患者では、併用戦略が転帰を改善する可能性があることを示唆しています。その結果、いくつかの現在行われている臨床試験では、 PARP 阻害剤有りと無しでの化学療法を含む、その他の治療方法と併用する免疫療法の評価が行われています。第 III 相 NRG-GY018 試験（NCT03914612）は、ペムブロリズマブにカルボプラチンおよびパクリタキセルを追加し、それに続くペムブロリズマブの治療を、プラセボにカルボプラチンおよびパクリタキセルを追加し、それに続くプラセボの維持療法と比較するために、治療歴無し、または登録前に12 か月以上前にアジュバント化学療法を完了した、ステージ III〜IV の再発 EC を有する 810 人の患者を対象に行われています。第 III 相 RUBY/ ENGOT-EN6/GOG 3031 試験（NCT03981796）は、 ドスタルリマブにカルボプラチンおよびパクリタキセルを追加し、それに続く ドスタルリマブを、 ドスタルリマブにカルボプラチンおよびパクリタキセルを追加し、それに続く ドスタルリマブとニラパリブ、およびプラセボにカルボプラチンおよびパクリタキセルを追加し、それに続くプラセボと比較するために、再発または一次進行 EC を有する 740 人の患者を対象に評価中です。第 III 相 AtTEnd 試験（NCT03603184）はアテゾリズマブにカルボプラチンおよびパクリタキセルを追加を、プラセボにカルボプラチンおよびパクリタキセルを追加と比較するために、手術や放射線療法で改善できない進行または再発の EC を有する 550 人の患者を対象に評価中です。

2019年9月に、第 I/II 相 KEYNOTE-146 試験からの結果が、FDA による MSI-H または dMMR 状態のない患者に対する、ペムブロリズマブとカルボプラチンと併用したレンバチニブの承認につながりました。KEYNOTE-146 は2 レジメ以下の前治療ラインが行われたMSI-H と MSI低転移を有する患者を登録しました。奏効率は MSI低／機能が保たれてる MMR（pMMR）腫瘍を有する患者 (n = 94）では 36% で、MSI-H/dMMR 腫瘍を有する患者（n = 11）では 64% でした。

最近、確定第 III 相 KEYNOTE-775 試験（NCT03517449）は、1 つの以前のプラチナベースの化学療法レジメン後に進行、転移、または再発した子宮内膜がんを有する 827 人の患者を対象として、ペムブロリズマブと併用したレンバチニブを、化学療法（ドキソルビシンまたはパクリタキセル）と比較して評価しました。この治験に登録した患者は、根治手術または放射線療法の候補者ではなく、 dMMR または pMMR のいずれかの腫瘍を持っていました。主要評価項目は、無増悪生存期間（PFS）（盲検化された独立した中央評価）と全生存期間（OS）でした。Society of Gynecologic Oncology（婦人科腫瘍学協会）の年次会合 で発表されたデータは、中央値 11.4 か月の経過観察の後で、pMMR または dMMR の腫瘍を有する患者を含む希望者全員の集団において、レンバチニブ／ペムブロリズマブ群 対 化学療法群は、 PFS （7.2 か月対 3.8 か月；P <.0001）と OS（18.3 か月対 11.4 か月P <.0001）の有意な改善を示しました。この患者サブグループを対象として、ペムブロリズマブへのレンバチニブの追加が、免疫療法単独と比較して結果を改善するかどうかを明確にするには、MMRd または MSI-H 腫瘍を対象とした、併用療法の効果に関するより多くのデータが必要です。

レンバチニブ／ペムブロリズマブ併用はいまだに欧州医薬品庁によって承認されていませんが、これらの結果は非常に期待が持てます。 これらのデータに基づいて、近い将来に承認され、進行、転移、または再発 EC の患者治療により多くの選択肢が提供されることを願います。

免疫療法の利点

免疫療法の使用で、EC 患者の管理方法が変更されました。免疫療法は、化学療法と比べて明らかに毒性プロファイルが異なり、一般的に忍容性が優れています。免疫療法に関連した高頻度に見られる有害事象には、甲状腺機能の問題、皮膚毒性、多様な臨床検査値の異常が含まれ、これらの有害事象の管理方法を学ぶことにより容易に解消できます。もちろん、免疫関連の毒性を治療する方法を習得するには時間がかかりますが、それらを別の種類の腫瘍に使っていますので、腫瘍科医師は、新しい EC 治療に習熟していると思います。また毒性の管理方法および、既存の病状を悪化させることなく、これらの治療を受けることができる患者の選択方法も学びました。 EC を有する患者の大半が高齢者であり、併存症（例：自己免疫疾患、糖尿病、または高血圧症）のあることにご注意ください。免疫療法の別の利点は、奏効を経験する患者では、その奏効が極めて持続性があることです。GARNET 試験では、90% を超える患者が 6 か月を超える奏効期間を示しました。十分な忍容性を有する長期奏効は、患者の生活の質に有意な影響を及ぼします。

将来の方向性

将来、免疫療法とその他の標的療法を併用した有効性に関する試験が引き続き行われると思います。現在では子宮内膜腫瘍の分子的再分類を入手し、分子サブタイプとバイオマーカー発現に関するより良い知識がありますので、治療の新しい選択肢も出てくるでしょう。 2021年の米国臨床腫瘍協会の年次会合で、TAPUR 試験（要約番号 5508）の結果を見ました。 HER2 過剰発現のある進行子宮がん患者に対して、ペルツズマブとトラスツズマブの併用が評価されています。他には、抗PD-1 とその他のチロシンキナーゼ阻害座の併用が探索されています。もちろん将来は、新しいバイオマーカーに基づいて、最もメリットのある治療に患者を整合させることができるでしょう。

あなたのお考え

再発または進行の EC 患者に、免疫療法を単剤または併用療法で現在お使いですか？投票形式の質問に回答し、コメントを下の話し合いセクションに記入して会話に参加してください。