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Gestione del tumore endometriale avanzato o ricorrente con inibitori del checkpoint immunitario

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Maria-Pilar Barretina-Ginesta, MD

Associate Professor
Medical Sciences Department
Girona University
Assistant Chief
Medical Oncology Department
Institut Catala D'Oncologia
Girona, Spain


La dott.ssa Maria-Pilar Barretina-Ginesta, ha rivelato di aver ricevuto onorari per la consulenza da AstraZeneca, Clovis, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Pharmamar e Roche; onorari per servizi non-CME/CE da AstraZeneca, Clovis, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Pharmamar e Roche; e fondi per viaggi da AstraZeneca, Clovis, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Pharmamar e Roche.


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Released: July 28, 2021

Mentre le pazienti alle quali è stato diagnosticato il cancro endometriale localizzato nello stadio iniziale possono essere potenzialmente curate con intervento chirurgico e/o trattamento adiuvante, le pazienti affette da malattia avanzata o recidiva sono più impegnative da gestire e hanno la probabilità di avere una ricaduta della malattia. Per parecchi anni, la chemioterapia a base di platino con carboplatino e paclitaxel è stata la sola opzione disponibile per le pazienti affette da tumore endometriale avanzato/recidivo, ma più recentemente, l'immunoterapia ad agente singolo con anticorpi monoclonali anti–PD-1 , dostarlimab o pembrolizumab, opzioni approvate per le pazienti affette da tumore endometriale ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H)–/con deficienza del sistema di riparazione MMR–(dMMR) recidivo, o pembrolizumab in combinazione  con lenvatinib nella malattia recidiva non ad alta instabilità dei microsatelliti–o non con deficienza del sistema di riparazione MMR hanno ampliato l'armamentario del trattamento per il tumore endometriale.

Approvazioni recenti per l'immunoterapia nel tumore endometriale avanzato o recidivo
Nel 2017, la FDA (Organismo federale USA per il controllo degli alimenti e dei farmaci) ha approvato l'anticorpo monoclonale anti–PD-1, pembrolizumab, per pazienti adulte e pediatriche affette da tumori solidi non resecabili o metastatici ad alta MSI o con deficienza del sistema di riparazione MMR (mismatch repair deficient, dMMR) che sono progredite seguendo il trattamento precedente e che non hanno opzioni di trattamento alternative soddisfacenti. Il tumore endometriale recidivo MSI-H/dMMR rappresenta approssimativamente dal 25% al 30% dei casi. Per essi è stato riportato che il tasso di risposta complessivo (overall response rate, ORR) per la monoterapia a base di pembrolizumab è approssimativamente il 57%, il che è molto incoraggiante in questa configurazione della malattia. 

Nel 2021, dostarlimab, un altro anticorpo monoclonale anti–PD-1, è stato approvato dalla FDA per pazienti adulte affette da tumore endometriale dMMR, recidivo o avanzato, in base ai risultati ottenuti dalla sperimentazione GARNET di Fase I; anche dostarlimab ha ricevuto l'approvazione dalla Agenzia europea per i medicinali come monoterapia per pazienti adulte con progressione del tumore endometriale recidivo o avanzato MSI-H/dMMR o dopo un regime contenente platino. Nella sperimentazione GARNET, 290 pazienti hanno costituito le coorti del tumore endometriale recidivo o avanzato che hanno ricevuto ≤2 linee di terapia precedenti e sono progredite dopo la terapia con coppia di platino indipendentemente dallo stato MSI. Le pazienti hanno ricevuto 500 mg di dostarlimab per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli seguiti da 1000 mg per via endovenosa ogni 6 settimane. L'endpoint primario era ORR (Objective Response Rate [Tasso di Risposta Obiettiva]). Dopo un follow-up mediano di 20,4 mesi, dostarlimab ha mostrato un ORR notevole del 44,7% (95% IC: 34,9%-54,8%) nelle pazienti affette da tumore endometriale e con stato dMMR. Dopo un periodo di follow-up mediano di 11,5 mesi, l'ORR è stato del 13,4% (95% IC: 8,3%-20,1%) nella coorte pMMR. Spero che con queste approvazioni tutte le pazienti affette da tumore endometriale MSI-H/dMMR potranno ricevere questi trattamenti e che i risultati nella pratica clinica quotidiana saranno buoni come quelli visti nelle sperimentazioni cliniche.

La ragione fondamentale per immunoterapia e combinazioni nel tumore endometriale
C'è una ragione fondamentale sostanziale per l'immunoterapia ad agente singolo nelle pazienti affette da tumore endometriale dMMR, eppure le pazienti affette da tumore endometriale pMMR provano una magnitudine più bassa del beneficio con immunoterapia ad agente singolo, suggerendo che una strategia di combinazione potrebbe migliorare gli esiti per queste pazienti. Di conseguenza, molte sperimentazioni cliniche in corso stanno valutando la combinazione dell'immunoterapia con altre modalità di trattamento, tra cui chemioterapia con o senza inibitori di PARP. La sperimentazione NRG-GY018 di fase III (NCT03914612) sta valutando pembrolizumab più carboplatino e paclitaxel seguiti da mantenimento a base di pembrolizumab vs placebo più carboplatino e paclitaxel seguiti da mantenimento a base di placebo in 810 pazienti affette da tumore endometriale recidivo di stadio III-IV senza nessuna terapia precedente o che hanno completato chemioterapia adiuvante ≥12 mesi prima della registrazione. La sperimentazione RUBY/ ENGOT-EN6/GOG 3031 di fase III (NCT03981796) sta valutando la combinazione di dostarlimab più carboplatino e paclitaxel seguita da dostarlimab vs dostarlimab più carboplatino e paclitaxel seguita da  dostarlimab e niraparib, e placebo più carboplatino e paclitaxel seguita da placebo in 740 pazienti affetti da tumore endometriale recidivo o avanzato primario. La sperimentazione AtTEnd di fase III (NCT03603184) sta valutando la combinazione di atezolizumab più carboplatino e paclitaxel vs placebo più carboplatino e paclitaxel in 550 pazienti affette da tumore endometriale avanzato o recidivo non trattabile con intervento chirurgico o radioterapia.

Nel settembre 2019, i risultati ottenuti dalla fase I/II di KEYNOTE-146 hanno condotto all'approvazione accelerata da parte della FDA per lenvatinib in combinazione con pembrolizumab per le pazienti senza stato MSI-H o dMMR. In KEYNOTE-146 sono state arruolate pazienti affette da tumori endometriali metastatici ad alta MSI e bassa MSI che sono state trattate con ≤2 linee di terapia precedenti. Il tasso di risposta è stato del 36% nelle pazienti con tumori MSI-L/pMMR (n = 94) e del 64% nelle pazienti con tumori MSI-H/dMMR (n = 11).  

Recentemente, la sperimentazione KEYNOTE-775 di fase III di conferma (NCT03517449) ha valutato la combinazione di lenvatinib e pembrolizumab vs la chemioterapia (doxorubicina o paclitaxel) in 827 pazienti affette da tumore endoteliale avanzato, metastatico o recidivo con progressione della malattia dopo 1 precedente regime di chemioterapia a base di platino. Le pazienti arruolate in questa sperimentazione non sono candidate per intervento chirurgico terapeutico o radioterapia e hanno tumori che sono dMMR o pMMR. Gli endpoint primari sono sopravvivenza libera da progressione  (progression-free survival, PFS) (mediante una revisione centrale indipendente e in cieco) e sopravvivenza complessiva (overall survival, OS). I dati presentati alla conferenza annuale della Società di Oncologia Ginecologica (Society of Gynecologic Oncology) hanno mostrato, dopo un follow-up mediano di 11,4 mesi, un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) (7,2 vs 3,8 mesi; P <,0001) e della sopravvivenza complessiva (OS) (18,3 vs 11,4 mesi; P <,0001) nel braccio lenvatinib/pembrolizumab vs il braccio della chemioterapia per tutta la popolazione, tra cui pazienti affette da tumori pMMR o dMMR. Sono necessari ulteriori dati sull'effetto della combinazione nei tumori MMRd o MSI-H per chiarire se aggiungere lenvatinib a pembrolizumab migliora i risultati rispetto all'immunoterapia da sola in questo sottogruppo di pazienti.

Questi risultati sono molto incoraggianti, e sebbene la combinazione lenvatinib/pembrolizumab non sia ancora approvata dall'Agenzia europea per i medicinali, iospero che lo sarà in un futuro vicino, in base a questi dati, dandoci più opzioni per il trattamento delle pazienti con tumore endometriale avanzato, metastatico o recidivo.

Vantaggi dell'immunoterapia
L'uso dell'immunoterapia ha cambiato il modo in cui gestiamo le pazienti con tumore endometriale. Le immunoterapie hanno un profilo di tossicità distinto rispetto alla chemioterapia e sono generalmente ben tollerate. Gli eventi avversi comuni associati all'immunoterapia includono problemi con la funzione della ghiandola tiroidea, tossicità cutanea, e varie anomalie dei risultati dei test di laboratorio, che sono facilmente risolti una volta che sappiamo come gestire questi eventi avversi. Naturalmente c'è una curva di apprendimento su come trattare le tossicità legate all'immunità, ma credo che gli oncologi abbiano familiarità con i nuovi trattamenti per il tumore endometriale, perché li stiamo usando in altri tipi di tumore. Abbiamo anche imparato come gestire le tossicità e come selezionare le pazienti che possono ricevere questi trattamenti senza peggiorare le condizioni preesistenti e abbiamo notato che la maggior parte delle pazienti affette da tumore endometriale sono più anziane e con comorbidità (ad es., malattia autoimmunitaria, diabete, o ipertensione). Un altro vantaggio dell'immunoterapia è che nelle pazienti che sviluppano risposte, le risposte sono piuttosto durevoli. In GARNET, oltre il 90% delle pazienti ha avuto una durata della risposta più lunga di 6 mesi. Le lunghe risposte con un trattamento ben tollerato possono avere un impatto significativo nella qualità di vita della paziente.

Indicazioni future
In futuro, credo che continueremo a vedere gli studi sull'efficacia dell'immunoterapia combinata con altre terapie mirate. Adesso che abbiamo nuovi metodi per la riclassificazione molecolare dei tumori endometriali e una migliore conoscenza dei sottotipi molecolari e dell'espressione dei biomarcatori ci saranno anche nuove opzioni per le terapie. Alla conferenza annuale del 2021 della Società americana di oncologia clinica (American Society of Clinical Oncology), abbiamo visto i risultati ottenuti dallo studio TAPUR (abstract 5508) nel quale gli sperimentatori hanno valutato la combinazione di pertuzumab e trastuzumab per le pazienti affette da tumore dell'utero avanzato con sovraespressione della HER2 . Un'altra strategia che sta venendo considerata è la combinazione di un anti–PD-1 con altri inibitori della tirosin-chinasi. E naturalmente, credo che in futuro potremo appaiare le pazienti al trattamento più benefico basato su nuovi biomarcatori.

Le vostre opinioni
State usando attualmente l'immunoterapia come agenti singoli o in combinazioni per pazienti con tumore endometriale recidivo o avanzato? Rispondete alla domanda del sondaggio e unitevi alla conversazione pubblicando un commento nella sezione della discussione di seguito.

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