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Prise en charge des cancers de l’endomètre avancés ou en rechute par les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire.

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Maria-Pilar Barretina-Ginesta, MD

Associate Professor
Medical Sciences Department
Girona University
Assistant Chief
Medical Oncology Department
Institut Catala D'Oncologia
Girona, Spain


Maria-Pilar Barretina-Ginesta, MD, a révélé avoir reçu des honoraires de consultation de la part d'AstraZeneca, Clovis, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Pharmamar et Roche; des honoraires pour des services non-CME/CE de AstraZeneca, Clovis, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Pharmamar et Roche; et des fonds destinés aux déplacements de la part d'AstraZeneca, Clovis, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Pharmamar et Roche.


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Released: July 27, 2021

Alors que les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre (CE) localisé de stade précoce peuvent être guéries par la chirurgie +/- un traitement adjuvant, les patientes atteintes d'une maladie avancée ou en récidive représentent un défi plus difficile à relever et sont susceptibles de progresser de leur maladie. Pendant plusieurs années, la chimiothérapie à base de platine (carboplatine et paclitaxel) était la seule alternative disponible pour les patientes atteintes d'un CE avancé/en rechute, mais plus récemment, l'immunothérapie en mono-thérapie par des anticorps monoclonaux anti–PD-1 , par dostarlimab ou pembrolizumab, est une option approuvée pour les patientes atteintes de CE récidivant présentant une instabilité des micro-satellites élevée (MSI-H) ou un déficit dans la réparation des mésappariements (dMMR), ou le pembrolizumab en association avec le lenvatinib dans les maladies récurrentes MSS avec stabilité des microsatellites ou dMMR, sont venus élargir l'arsenal thérapeutique des CE.

Autorisations récentes de l'immunothérapie dans le traitement des CE avancés ou récidivants.

En 2017, la FDA a autorisé le premier anticorps monoclonal anti–PD-1, le pembrolizumab, pour les adultes et les enfants présentant des tumeurs solides MSI H ou dMMR non résécables ou métastatiques et ayant progressé à la suite d'un premier traitement et ne disposant pas d'autre alternative thérapeutique satisfaisante. Les CE récidivants MSI-H/dMMR représentent environ 25 à 30 % des carcinomes de l’endomètre. Pour ces patientes, le taux de réponse global (TRG) avec le pembrolizumab en mono-thérapie est d’environ57 %, ce qui est très encourageant dans cette situation. 

En 2021, le dostarlimab, un autre anticorps monoclonal anti–PD-1, a été autorisé par la FDA pour les patientes adultes atteintes de CE dMMR, en rechute ou avancé, après les résultats de l'essai clinique de phase I GARNET; le dostarlimab a également reçu l'autorisation de l'Agence européenne du médicaments en monothérapie chez les patientes adultes atteintes de CE MSI H/dMMR récidivant ou avancé ayant progressé pendant ou après un traitement au platine. Dans l'essai clinique GARNET, 290 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre en rechute ou avancé, qui avaient reçu au plus2 lignes de traitements antérieurs et ayant progressé après un traitement à base de doublet de platine, indépendamment du statut MSI,ont été incluses. Les patientes ont reçu 500 mg de dostarlimab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines durant 4 cycles, puis 1000 mg par voie intraveineuse toutes les 6 semaines. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global (TRG). Après un suivi d'une durée moyenne de 20,4 mois, le dostarlimab a présenté un TRG important de 44,7 % (IC à 95 % : 34,9 %-54,8 %) chez les patientes présentant un CE MSI. Après un suivi d'une durée moyenne de 11,5 mois, le TRG atteignait 13,4 % (IC à 95 % : 8,3 %-20,1 %) dans le groupe de patients pMMR. J'espère qu'avec ces approbations, toutes les patientes atteintes de CE MSI-H/dMMR seront en mesure de recevoir ces traitements et que les résultats dans la pratique clinique quotidienne seront aussi satisfaisants que ceux observés dans les essais cliniques.

Rationnel d’utilisation de l'immunothérapie et des associations dans le traitement des CE

L'immunothérapie en monothérapie est largement justifiée chez les patientes atteintes de CE dMMR ; en revanche, pour les patientes atteintes de CE pMMR les résultats sont inférieurs avec l'immunothérapie en monothérapie, ce qui suggère qu'une stratégie d'association pourrait améliorer les résultats chez ces patientes. C’est pourquoi, plusieurs essais cliniques en cours évaluent l'association de l'immunothérapie à d'autres modes de traitement, notamment à la chimiothérapie avec ou sans inhibiteurs de la PARP. L'essai clinique de phase III NRG-GY018 (NCT03914612) évalue le pembrolizumab associé au carboplatine et au paclitaxel, suivi d'un traitement d'entretien à base de pembrolizumab, par rapport à un placebo associé au carboplatine et au paclitaxel, suivi d'un traitement d'entretien par placebo, chez 810 patientes atteintes d'un CE récidivant de stade III-IV n'ayant reçu aucun traitement préalable ou ayant terminé une chimiothérapie adjuvante ≥ plus de 12 mois avant la date de leur inclusion. L'essai clinique en phase III RUBY/ ENGOT-EN6/GOG 3031 (NCT03981796) évalue l'association du dostarlimab et de l’association carboplatine et paclitaxel suivis du dostarlimab par rapport au dostarlimab et carboplatine paclitaxel suivis du dostarlimab et du niraparib, et au placebo plus carboplatine et paclitaxel suivis du placebo 740 patientes atteintes d'un CE récidivant ou primaire avancé. L'essai clinique en phase III AtTEnd (NCT03603184) évalue l'association de l'atezolizumab avec le carboplatine et le paclitaxel par rapport au placebo avec le carboplatine et le paclitaxel chez 550 patientes atteintes d'un CE avancé ou récidivant ne pouvant être traité par chirurgie ou radiothérapie.

En septembre 2019, les résultats de la phase I/II de l'essai KEYNOTE-146 ont conduit la FDA à autoriser de manière accélérée le lenvatinib en association avec le pembrolizumab chez les patientes sans statut MSI-H ou dMMR. KEYNOTE-146 a recruté des patientes atteintes de tumeurs métastatiques de l'endomètre de statut MSI-H et MSI bas, qui avaient reçu ≤ au maximum 2 lignes de traitements antérieurs. Le taux de réponse était de 36 % chez les patientes atteintes de tumeurs MSI peu élevées/proficient en réparation des mésappariements (pMMR) (n = 94) et de 64 % chez les patientes atteintes de tumeurs MSI-H/dMMR (n = 11).

Récemment, l'essai clinique de confirmation de phase III KEYNOTE-775 (NCT03517449) a évalué l'association du lenvatinib et du pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie (doxorubicine ou paclitaxel) chez 827 patientes atteintes d'un cancer de l’endomètre avancé, métastatique ou récidivant dont la maladie avait progressé après une chimiothérapie antérieure à base de platine. Les patientes qui participant à cet essai clinique ne sont pas candidates à une chirurgie ou à une radiothérapie à des fins curatives et présentent des tumeurs de type dMMR ou pMMR. Les principaux critères d'évaluation sont la durée de survie sans progression (PFS) (par examen central indépendant effectué en aveugle) et la survie globale (SG). Les données présentées lors de la réunion annuelle de la Society of Gynecologic Oncology ont révélé, après un suivi moyen de 11,4 mois, une amélioration importante de la PFS (7,2 vs 3,8 mois ; P < 0,0001) et de la SG (18,3 vs 11,4 mois ; P < 0,0001) dans le bras lenvatinib/pembrolizumab par rapport au bras chimiothérapie pour la population générale, y compris les patientes présentant des tumeurs pMMR ou dMMR. Des données supplémentaires sur les conséquences de l'association dans le cas de tumeurs MMRd ou MSI-H sont nécessaires afin de déterminer si l'ajout du lenvatinib au pembrolizumab améliore les résultats par rapport à l'immunothérapie seule dans ce sous-groupe de patientes.

Ces résultats sont très encourageants, et bien que l'association lenvatinib/pembrolizumab ne soit pas encore autorisée par l'Agence européenne du médicament, j'espère qu'elle le sera dans un avenir proche compte tenu de ces données, ce qui nous offrira davantage de solutions pour le traitement des patientes atteintes de CE avancé, métastatique ou récidivant.

Les atouts de l'immunothérapie

Le recours à l'immunothérapie a changé la façon dont nous traitons les patientes atteintes de CE. Le profil de toxicité des immunothérapies est différent de celui de la chimiothérapie et elles sont généralement bien tolérées. Les effets indésirables couramment associés à l'immunothérapie sont notamment des problèmes de la fonction thyroïdienne, des toxicités cutanées et diverses anomalies biologiques, qui se résolvent facilement une fois que nous avons appris à gérer ces effets indésirables. Bien sûr, la courbe d'apprentissage sur la façon de traiter les toxicités liées à l'immunité existe, mais je pense que les oncologues médicaux maîtrisent les nouveaux traitements de la CE car nous les utilisons dans le cadre d'autres types de tumeurs. Nous avons également appris à gérer les toxicités et à sélectionner les patients qui peuvent recevoir ces traitements sans aggraver les pathologies préexistantes, sachant que la plupart des patientes atteintes de CE sont âgées et présentent des facteurs de co-morbidité (par exemple, une maladie auto-immune, un diabète ou une hypertension). Un autre atout de l'immunothérapie tient au fait que chez les malades qui y répondent, les réponses sont assez durables. Dans l'étude GARNET, plus de 90 % des patientes présentaient une durée de réponse supérieure à 6 mois. Des réponses longues assorties d'un traitement bien toléré peuvent avoir un réel impact sur la qualité de vie des patientes.

Perspectives d'avenir

À l'avenir, je pense que nous continuerons à voir des études sur l'efficacité de l'immunothérapie associée à d'autres thérapies ciblées. Il existera également de nouvelles solutions thérapeutiques, maintenant que nous disposons de nouvelles méthodes de reclassification moléculaire des tumeurs de l'endomètre et d'une meilleure connaissance des sous-types moléculaires et de l'expression des biomarqueurs. Lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology en 2021, nous avons vu les résultats de l'étude TAPUR (abstract 5508) au c ours de laquelle les chercheurs ont évalué l'association de pertuzumab et de trastuzumab chez les patientes atteintes d'un cancer de l'utérus avancé avec une surexpression de HER2. Parmi les autres stratégies explorées, citons l'association d'un anti–PD-1 avec d'autres inhibiteurs de tyrosine kinase. Et bien entendu, je pense qu'à l'avenir, nous serons en mesure d'associer les patientes au traitement qui leur sera le plus bénéfique en fonction de nouveaux biomarqueurs.

Vos réflexions ?

Utilisez-vous actuellement l'immunothérapie, en monothérapie ou la thérapie en association, pour traiter les patientes atteintes de CE récidivants ou avancés ? Répondez à la question du sondage et participez à la conversation en postant un commentaire ou une question dans la section de discussion ci-dessous.

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