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使用免疫检测点抑制剂治疗晚期或复发性子宫内膜癌

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Maria-Pilar Barretina-Ginesta, MD

Associate Professor
Medical Sciences Department
Girona University
Assistant Chief
Medical Oncology Department
Institut Catala D'Oncologia
Girona, Spain


医学博士 Maria-Pilar Barretina-Ginesta 透露,她收到了来自 AstraZeneca、Clovis、GlaxoSmithKline、Merck Sharp & Dohme、Pharmamar 和 Roche 的咨询费;来自 AstraZeneca、Clovis、GlaxoSmithKline、Merck Sharp & Dohme、Pharmamar 和 Roche 的非 CME/CE 服务费用;以及来自 AstraZeneca、Clovis、GlaxoSmithKline、Merck Sharp & Dohme、Pharmamar 和 Roche 的旅行经费。


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Released: July 29, 2021

虽然诊断为早期局部子宫内膜癌 (EC) 的患者可以通过手术和/或辅助治疗治愈,但管理晚期或复发性疾病患者更具挑战性,并且可能会出现疾病复发。数年来,采用卡铂和紫杉醇联合的的铂类药物为基础的化疗是晚期/复发性 EC 患者的唯一选择,然而最近,采用抗 PD-1 单克隆抗体(dostarlimab 或 pembrolizumab)的单药免疫疗法被批准用于治疗复发性高度微卫星不稳定性 (MSI-H)/错配修复缺陷 (dMMR) EC或采用pembrolizumab 联合 lenvatinib 治疗非MSI-H或 dMMR 复发性疾病患者,扩大了 EC 的治疗手段选择。

晚期或复发性 EC 最新批准免疫疗法

2017 年,FDA 批准了首个抗 PD-1 单克隆抗体pembrolizumab,该药物获准用于患有不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 实体瘤的成人和儿童患者,这些患者在既往治疗后出现疾病进展,并且没有令人满意的替代治疗选择。MSI-H/dMMR 复发性 EC 约占病例的 25% 至 30%。据报道,在这些病例中,pembrolizumab 单药治疗的总体缓解率 (ORR) 约为 57%,这个结果在该疾病环境中非常令人鼓舞。

2021 年,根据 GARNET I 期试验的结果, FDA 批准另一种抗 PD-1 单克隆抗体 dostarlimab 用于治疗 dMMR、复发性或晚期 EC 成人患者;dostarlimab 还获得欧洲药品管理局的批准,作为单药治疗用于在含铂方案治疗中或治疗后进展的MSI-H/dMMR 复发或晚期 EC 成人患者。在 GARNET 试验中,290 名患者组成了复发性或晚期子宫内膜癌的队列,这些患者曾接受过 ≤2 次治疗,并且无论 MSI 状态如何,在含铂双药治疗后均出现疾病进展。患者每 3 周静脉注射 500 mg dostarlimab,注射 4 个周期,之后每 6 周静脉注射 1000 mg。主要终点是 ORR。在 20.4 个月的中位随访期后,dostarlimab 在dMMR 状态EC患者中的 ORR 为 44.7%(95% CI:34.9%-54.8%),这个结果引人注目。在 11.5 个月的中位随访期后,pMMR 队列中的 ORR 为 13.4%(95% CI:8.3%-20.1%)。我希望通过这些批准,所有 MSI-H/dMMR EC 患者都能够接受这些治疗,并且希望日常临床实践中的结果将与临床试验中的结果一样好。

采用免疫疗法和联合疗法治疗 EC 的理由

dMMR EC 患者采用单药免疫疗法具备充分的理由,但 pMMR EC 患者采用单药免疫疗法的获益程度较低,这表明联合用药策略可能改善这些患者的预后。因此,几项正在进行的临床试验正在评估免疫疗法与其他治疗方法的组合,包括联合或不联合 PARP 抑制剂的化疗。III 期 NRG-GY018 试验 (NCT03914612) 正在评估 pembrolizumab 加卡铂和紫杉醇、随后维持 pembrolizumab 对比安慰剂加卡铂和紫杉醇、随后维持安慰剂的 810 名 III-IV 期复发性 EC 患者,这些患者之前没有治疗或在注册≥12 个月前已完成了辅助化疗。III 期 RUBY/ ENGOT-EN6/GOG 3031 试验 (NCT03981796) 正在评估 dostarlimab 加卡铂和紫杉醇的组合、随后采用 dostarlimab 对比 dostarlimab 加卡铂和紫杉醇、随后采用 dostarlimab 和 niraparib,以及安慰剂加卡铂和紫杉醇、随后采用安慰剂的740名复发或原发性晚期 EC 患者。III 期 AtTEnd 试验 (NCT03603184) 评估 atezolizumab 加卡铂和紫杉醇组合以及安慰剂加卡铂和紫杉醇组合在 550 名不适合手术或放射治疗的晚期或复发性 EC 患者中的疗效。

2019 年 9 月,I/II 期 KEYNOTE-146 的结果导致 FDA 加速批准 lenvatinib 联合 pembrolizumab 治疗无 MSI-H 或 dMMR 状态的患者。KEYNOTE-146 纳入了曾接受过 ≤2 次治疗的 MSI-H 和 MSI-L的 转移性子宫内膜肿瘤患者。MSI-L/完整 MMR (pMMR) 肿瘤患者 (n = 94) 的缓解率为 36%,MSI-H/dM MR 肿瘤患者 (n = 11) 的缓解率为 64%。

最近,确认性 III 期 KEYNOTE-775 试验 (NCT03517449) 评估了 lenvatinib 和 pembrolizumab 组合以及化疗(阿霉素或紫杉醇)的组合在 827 名既往接受过 1 次含铂治疗后疾病进展的晚期、转移性或复发性子宫内膜癌患者中的疗效。纳入该试验的患者不是治愈性手术或放疗的候选人,并且患有 dMMR 或 pMMR 的肿瘤。主要终点是无进展生存期 (PFS)(通过盲态独立中心评估)和总生存期 (OS)。妇科肿瘤学年会上汇报的数据显示,在所有人群中,包括 pMMR 或 dMMR 肿瘤患者,在 11.4 个月的中位随访期后,lenvatinib/pembrolizumab组对比化疗组,PFS(7.2 个月对比 3.8 个月;P <.0001) 和OS(18.3 个月对比 11.4 个月;P <.0001)均显著改善。需要更多关于联合用药在 MMRd 或 MSI-H 肿瘤中效果的数据来阐明在该亚组患者中,与单独免疫治疗相比,将 lenvatinib 添加到 pembrolizumab 是否能改善结果。

这些结果十分令人鼓舞,虽然 lenvatinib/pembrolizumab 组合尚未获得欧洲药品管理局的批准,但我希望在不久的将来会基于这些数据为我们治疗晚期、转移性或复发性 EC 提供更多的治疗选择。

免疫疗法的优势

免疫疗法的应用改变了我们管理 EC 患者的方式。与化疗相比,免疫疗法具有明显的毒理学特征,并且通常耐受性良好。与免疫疗法相关的常见不良事件包括甲状腺功能问题、皮肤毒性和各种实验室异常,一旦我们学会了如何管理这些不良事件,这些问题就很容易解决。当然,有一条关于如何治疗免疫相关毒性的学习曲线,但我认为肿瘤学家熟悉 EC 的新疗法,因为我们正在将这些方法应用于其他肿瘤类型。我们还学习了如何管理毒性,以及如何选择可以接受这些治疗而不会使原有疾病恶化的患者,并注意到大多数 EC 患者年龄较大且有合并症(例如,自身免疫性疾病、糖尿病或高血压)。免疫疗法的另一个优点是,在出现反应的患者中,反应非常持久。在GARNET中,超过 90% 的患者反应持续时间超过 6 个月。耐受良好的治疗的长期反应会对患者的生活质量产生重大影响。

未来发展方向

未来,我想我们会继续看到免疫疗法联合其他靶向疗法的疗效研究。将来也会有新的治疗选择,现在我们有了新的方法来对子宫内膜肿瘤进行分子重新分类,并且对分子亚型和生物标志物表达有了更好的了解。在 2021 年美国临床肿瘤学会年会上,我们看到了 TAPUR 研究(摘要 5508)的结果,在这项研究中,研究人员评估了 pertuzumab 和 trastuzumab 联合治疗 HER2 过度表达的晚期子宫癌患者。目前正在探索的另一种策略是将抗 PD-1 与其他酪氨酸激酶抑制剂相结合。当然,我认为在未来,我们将能够根据新的生物标志物为患者匹配最有益的治疗方案。

您的想法

您目前是否将免疫疗法作为单药或联合药物用于治疗复发性或晚期 EC 患者?请通过在下面的讨论部分发表评论来回答投票问题并加入对话。

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