子宮体癌の分子再分類：免疫療法の対象となる患者の特定

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数年前から、我々は子宮体癌 は次の2つのアイソタイプのみから構成されていると理解していた。つまり子宮内膜症型（83％）と、より侵攻性の高い非子宮内膜症型（17％；漿液性細胞と明細胞を含む）である。子宮体癌の治療において最も重要な進歩の一つは、臨床医が子宮内膜腫瘍の分子プロファイリングを取り入れることにより、旧式の組織学的分類モデルを更新するべきであることに気付いたことだった。子宮内膜腫瘍の新しい分子再分類は、予後の面でも、免疫療法の恩恵を受ける患者の特定にも役立つという点でも、明確な臨床的意義がある。

子宮体癌の再分類

現在、エクソームシーケンスを使用することで、タンパク質のコード領域全体に影響を及ぼす可能性のある体細胞コピー数変化（SCNA）について、腫瘍サンプルを検査することができるようになった。LevineらによるNature誌 （2013年）に発表された論文では、研究者らはSCNA解析と教師なし階層的クラスタリングを用いて子宮体癌を以下の4つの異なる腫瘍サブグループに再分類した。すなわち、リンパ球浸潤の亢進と高いゲノム不安定性を特徴とするPOLE型（超高頻度変異）腫瘍（7％）； PD-L1発現の上昇、浸潤リンパ球浸潤の上昇、およびゲノム不安定性と関連する高マイクリサテライト不安定性（MSI）型（20％～28％）； 非常に攻撃的な表現型を特徴とする高コピー数腫瘍（26％）；および、POLE型（超高頻度変異）腫瘍ほどではないものの、比較的予後が良好な特徴を有する低コピー数腫瘍（40％）である。今では、我々は「hot tumor」とも呼ばれるPOLE型およびMSI-high型腫瘍が、免疫療法に反応する可能性が高いことを理解している。逆に、コピー数が低い、またはコピー数が高い漿液様腫瘍（別名「cold tumor」と呼ばれる）は免疫療法に反応する可能性が低い。

子宮体癌に対する免疫療法の登場

2017年、FDAは、切除不能または転移性の高MSI型またはミスマッチ修復欠損（dMMR）を有する固形腫瘍で、前治療後に進行し、満足な代替治療選択肢がない成人および小児の患者を対象に、初の抗PD-1阻害薬であるペムブロリズマブを承認した。これは、子宮体癌を含む高MSIプロファイルを持つ固形腫瘍が抗PD-1阻害薬治療に的確であることを意味する。バイオマーカーを用いずに選択された子宮体癌患者においては、免疫療法による奏効率は3％から13％と非常に残念な結果だった。一方、特定の分子プロファイルを有する患者、すなわち高MSIまたはdMMRの状況を使用して分類した患者においては、反応が改善し、奏効率は現在30％から60％の範囲である。しかし、この数年間、欧州の子宮体癌患者には免疫療法を実施できなかったが、GARNET試験および欧州における子宮体癌に対する免疫療法の承認が間近に迫っていることで、その状況は変わろうとしている。

GARNET 試験の多施設共同第I相試験では、プラチナ製剤ベースの化学療法を含む2種類以上の前治療歴のある進行・再発子宮体癌患者を対象に、抗PD-1モノクローナル抗体であるdostarlimabを評価した。特筆すべきは、この試験にはdMMR腫瘍とMMR欠損のない（pMMR）腫瘍の両方のタイプの患者が登録されていることである。dMMR腫瘍患者の約45％、およびpMMR腫瘍患者の約13％に反応が認められた。これは、この進行癌の化学療法に対する全奏効率が10％未満であることは対照的である。dMMR腫瘍患者で報告された奏効率は、特に前治療歴として2種類の化学療法を受けたことのある患者において非常に顕著であった。さらに、この試験においては、データカットオフ時に89.1％の患者が奏効を継続していた。追跡期間の中央値は60ヵ月であり、このことまた免疫療法による反応の延長を示している。

低コピー数の漿液様子宮内膜腫瘍に対する治療の選択肢

欧州では、免疫療法単剤投与がMSI（高頻度変異）型およびPOLE（超高頻度変異）型子宮内膜腫瘍の治療選択肢になる可能性がある。しかし、MSI型以外の腫瘍の患者には何を提供できるのだろうか？そう遠くない将来、これらの患者にはチェックポイント阻害薬に他の戦略を組み合わせた治療を提供できると考えている。現在進行中のいくつかの試験では、PARP阻害薬、抗VEGFチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）、化学療法、または放射線療法のいずれかとの組み合わせ による免疫療法を評価している。

特に、腫瘍の血管新生に効果のある抗VEGF TKIであるレンバチニブと免疫療法との併用が注目されている。Journal of Clinical Oncology 誌に最近発表されたMakkerらによる論文では、進行性子宮体癌患者を対象にレンバチニブとペムブロリズマブの併用を評価した第I/II相 KEYNOTE-146 試験の結果が報告されている。この試験では、以前に1つのラインの治療を受けたことのある、MSI-high型転移性子宮内膜腫瘍およびMSI-low型転移性子宮内膜腫瘍の患者が登録された。奏効率は、MSI-low型／pMMR腫瘍患者（n = 94）では36％、MSI-high型／dMMR腫瘍患者（n = 11）では64％であった。さらに、我々が一般的に攻撃性が高く化学療法に反応しにくいと考えている子宮体癌のいくつかのアイソタイプ、すなわち非子宮内膜腫瘍、漿液性腫瘍、および明細胞腫瘍における反応が観察されたことは実に素晴らしいことである。さらに、化学療法を受けていない患者と以前に化学療法を受けていた患者の両方で反応が認められたことにも注目すべきである。この第I/II相単群試験の結果に基づき、FDAは2019年、MSI変異のない進行性子宮体癌患者を対象に、レンバチニブとペムブロリズマブの併用療法を承認した。

欧州では、現在進行中の第Ⅲ相 KEYNOTE-775 ランダム化試験の結果を受けて、レンバチニブとペムブロリズマブの併用療法と医師が選択した化学療法を比較した結果を検討した上で、レンバチニブとペムブロリズマブの併用承認を検討するとEMAは報告している。KEYNOTE-775は先日、登録が完了した。本試験で得られたポジティブな結果は、以前にも企業のプレスリリースで報告されており、今後のSGO会議でも発表される予定である。今後数ヵ月のうちに、この併用療法が欧州でも承認されることを期待したい。

子宮体癌の免疫療法の未来とは？

免疫療法について、少なくとも 5件の大規模な第III相ランダム化試験 が進行中で、そのうち3件の試験では免疫療法と化学療法の組み合わせ（RUBY、AtTEnd、NRG-GY018）、免疫療法と抗VEGF TKIのファーストラインでの組み合わせ（KEYNOTE-775）、免疫療法とPARP阻害薬の組み合わせ（DUO-E/ENGOT-EN10）が評価されている。注目すべきは、第III相RUBY試験において、進行性および再発性子宮体癌で化学療法歴のない患者を対象に、ドスタリマブ＋プラチナ製剤ベースの化学療法施行後、ドスタリマブ維持療法とプラチナ製剤ベースの化学療法、および、プラセボ維持療法を比較検討していることである。KEYNOTE-775試験は、進行・再発子宮内膜がんを対象に、ファーストラインでのペムブロリズマブとレンバチニブの併用療法対プラチナ製剤による化学療法の併用療法を比較している。最後に、第III相試験であるDUO-E/ENGOT-EN10試験では、新たに進行・再発子宮内膜がんと診断された患者を対象に、デュルバルマブとプラチナ製剤ベースの化学療法を併用した後、デュルバルマブの維持療法をオラパリブを併用／非併用で実施することを検討している。近い将来、これらの試験の結果が、免疫療法をベースとした組み合わせの新たな承認を裏付けとなり、子宮体癌患者の治療選択肢を増やすことができると確信している。

重要

著しいゲノム不安定性を特徴とする腫瘍、すなわちMSI-high型／dMMR腫瘍を有する子宮体癌患者は、チェックポイント阻害薬治療から多大な恩恵を得ている。MSI-low型またはpMMRの患者では、ペムブロリズマブとレンバチニブの併用は非常に有効であり、攻撃性が高く、典型的には化学療法に対する反応性が低い非子宮内膜腫瘍、漿液性型、明細胞腫瘍においても奏効を達成することが示されている。さらに、化学療法で誘発されたDNA損傷が相乗効果を発揮して、子宮内膜がんの免疫療法 の反応性を高める可能性があり、進行疾患の免疫療法と化学療法を組み合わせは、現在進行中の試験で検討されている。最後に、高い期待が寄せられているランダム化第III相臨床試験において、今後数年のうちに、抗血管新生剤（KEYNOTE-775）やPARP阻害薬（DUO-E/ENGOT-EN10）を組み合わせた免疫療法の結果が得られることを期待している。

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