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Riclassificazione molecolare del cancro dell'endometrio: identificazione dei pazienti idonei per l'immunoterapia

Domenica Lorusso, MD, PhD

Associate Professor
Gynecologic Oncology Department
Clinical Research Unit
Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS
Rome, Italy


Domenica Lorusso, MD, PhD, ha rivelato di aver ricevuto onorari di consulenza da Amgen, AstraZeneca, Clovis, GlaxoSmithKline, MSD, e Pharmamar; commissioni per servizi non CME / CE da MSD ; e altro supporto finanziario o materiale da AstraZeneca, Clovis, GlaxoSmithKline, e Pharmamar.


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Released: April 29, 2021

Per parecchi anni, siamo stati convinti che il tumore endometriale comprendesse solo due isotipi: l'isotipo endometrioide (83%) oppure il più aggressivo isotipo non endometrioide (17%); tra cui sieroso e a cellule chiare. Uno dei passi avanti più importanti nella gestione del tumore endometriale è stato il momento in cui i clinici hanno realizzato che il modello superato della classificazione istologica deve essere aggiornato incorporando la profilazione molecolare per i tumori endometriali.  La nuova riclassificazione molecolare dei tumori endometriali presenta delle chiare implicazioni, sia in termini di prognosi che aiutando ad identificare le pazienti che trarranno beneficio dall'immunoterapia.

Riclassificazione del tumore endometriale
Con l'uso del sequenziamento dell'esoma, adesso possiamo testare i campioni tumorali per le alterazioni del numero di copie somatiche (somatic copy number alterations, SCNA) che possono interessare potenzialmente tutte le regioni di codificazione delle proteine. In un articolo pubblicato su Nature (2013) da Levine e colleghi, gli sperimentatori hanno utilizzato l'analisi delle SCNA e il clustering gerarchico non controllato per riclassificare il carcinoma endometriale in 4 sottogruppi tumorali distinti: i tumori POLE-ultramutati (7%), che sono caratterizzati da infiltrazione tumorale elevata e alta instabilità genomica; ad alta instabilità dei microsatelliti (microsatellite instability, MSI) (dal 20% al 28%), che sono associati all'espressione di PD-L1 elevata, linfociti elevati che infiltrano il tumore, ed instabilità genomica; i tumori con alto numero di copie (26%), che sono caratterizzati da un fenotipo molto aggressivo; e tumori con basso numero di copie (40%), che sono associati a una buona prognosi—non buona come quella dei tumori POLE-ultramutati, ma nondimeno una buona prognosi. Adesso sappiamo che è più probabile che i tumori POLE-ultramutati e ad alta MSI—chiamati anche tumori “caldi”—rispondano all'immunoterapia.  Al contrario, è meno probabile che i tumori simil-sierosi con basso numero di copie e con alto numero di copie—chiamati anche tumori “freddi”—rispondano all'immunoterapia.

Arrivo dell'immunoterapia per il tumore endometriale
Nel 2017, la FDA ha approvato il primo inibitore anti–PD-1, pembrolizumab, per pazienti adulte e pediatriche affette da tumori solidi non resecabili o metastatici, ad alta MSI o con deficienza del sistema di riparazione MMR (mismatch repair deficient, dMMR) che sono progredite seguendo il trattamento precedente e che non hanno opzioni di trattamento alternative soddisfacenti. Questo ha significato che qualsiasi tumore solido con un profilo ad alta MSI si è qualificato per la terapia a base di inibitori anti–PD-1, tra cui i tumori endometriali. In pazienti non-selezionate da biomarcatori affette da tumore endometriale, i tassi di risposta complessiva (overall response rate, ORR) con l'immunoterapia erano abbastanza deludenti, andando dal 3% al 13%.  Le risposte sono migliorate nelle pazienti con un profilo molecolare particolare—ossia usando uno stato con alta MSI o dMMR—andando ora dal 30% al 60%. Tuttavia, l'immunoterapia è rimasta non disponibile per le pazienti affette da tumore endometriale in Europa per parecchi anni, ma questo sta per cambiare grazie alla sperimentazione GARNET e l'imminente approvazione dell'immunoterapia per i tumori endometriali in Europa.

La sperimentazione GARNET di fase I multicentrica ha valutato il dostarlimab, un anticorpo monoclonale anti–PD-1, in pazienti affette da tumore endometriale avanzato o recidivo che ha avuto 2 o più linee di trattamento precedenti, tra cui la precedente chemioterapia a base di platino.  Degno di nota, alla sperimentazione hanno partecipato sia le pazienti affette da tumori dMMR che quelle affette da tumori con competenza del sistema di riparazione (proficient MMR, pMMR). Sono state viste risposte in approssimativamente il 45% delle pazienti affette da tumori dMMR, e in approssimativamente il 13% delle pazienti affette da tumori pMMR. Questo è favorevolmente diverso dalla chemioterapia che, in questo contesto della malattia, produce un ORR inferiore al 10%. Le risposte riportate nelle pazienti affette da tumori dMMR sono state abbastanza degne di nota, in particolare per una popolazione che ha già ricevuto almeno 2 linee precedenti di chemioterapia. Inoltre, le risposte sono abbastanza durevoli in questa sperimentazione, con l'89,1% delle pazienti che ha risposte continue al limite di raccolta dei dati con un follow-up mediano di 60 mesi—ancora, una risposta prolungata con l'immunoterapia.

Opzioni di trattamento per i tumori endometriali a basso numero di copie o simil-sierosi
In Europa, l'immunoterapia con agente singolo potrebbe diventare potenzialmente un'opzione di trattamento per tumori MSI-ipermutati e possibilmente per tumori endometriali POLE-ultramutati. Ma cosa possiamo offrire alle pazienti affette da tumori non MSI?  In un futuro non così lontano, speriamo di poter offrire una combinazione dell'inibizione delle molecole di blocco più altre strategie. Ci sono parecchie sperimentazioni continue che valutano le combinazioni a base di immunoterapia sia con un ibitore di PARP,  inibitore delle tirosin chinasi (tyrosine kinase inhibitor, TKI) anti-VEGF, chemioterapia o radioterapia.

Di particolare interesse è la combinazione di lenvatinib, un TKI anti-VEGF con effetti sull'angiogenesi dei tumori, con immunoterapia. In un articolo recente del Journal of Clinical Oncology di Makker e colleghi, sono stati riportati i risultati ottenuti da una sperimentazione  KEYNOTE-146 di fase I/II che valuta la combinazione di lenvatinib più pembrolizumab nelle pazienti affette da tumore endometriale avanzato. Alla sperimentazione hanno partecipato pazienti con tumori endometriali metastatici ad alta MSI e a bassa MSI che sono state trattate con 1 precedente linea di terapia.  Il tasso di risposta è stato del 36% nelle pazienti con tumori a bassa MSI/pMMR (n = 94) e del 64% nelle pazienti con tumori ad alta MSI/dMMR (n = 11). Inoltre, è stato entusiasmante vedere risposte negli isotipi del tumore endometriale che tipicamente riteniamo sia più aggressivo e che risponda con meno probabilità alla chemioterapia, ossia tumori non endometrioidi, tumori di tipo sieroso e a cellule chiare. Inoltre, è importante notare che le risposte sono state viste sia nelle pazienti con tumori naive alla chemioterapia che in quelle che hanno ricevuto chemioterapia in precedenza. In base ai risultati di questa sperimentazione a braccio singolo di fase I/II, la FDA ha approvato lenvatinib in combinazione con pembrolizumab per le pazienti con carcinoma endometriale avanzato senza mutazione MSI nel 2019.

In Europa, l'EMA ha riferito che considererebbe lenvatinib più pembrolizumab per l'approvazione dopo aver esaminato i risultati ottenuti dallo studio in corso KEYNOTE-775 di fase III randomizzato che confronta la combinazione con la chemioterapia di scelta del medico. KEYNOTE-775 ha completato recentemente l'arruolamento. I risultati positivi ottenuti da questo studio sono stati precedentemente riportati in un comunicato stampa della società e saranno presentati alla conferenza imminente della Società di Oncologia Ginecologica (Society of Gynecologic Oncology, SGO).  Mi aspetterei che nei prossimi mesi questa combinazione fosse approvata per l'uso anche in Europa.

Futuro dell'immunoterapia nel tumore endometriale?
Ci sono in corso almeno 5 grandi sperimentazioni di immunoterapia di fase III randomizzate,  con 3 di esse che valutano le combinazioni di immunoterapia e chemioterapia (RUBY, AtTEnd, NRG-GY018), 1 che combina l'immunoterapia con un TKI anti-VEGF nella configurazione di prima linea (KEYNOTE-775), e 1 che combina l'immunoterapia con un inibitore di PARP (DUO-E/ENGOT-EN10). Degno di nota, la sperimentazione RUBY di fase III sta valutando dostarlimab più chemioterapia a base di platino seguiti da mantenimento a base di dostarlimab rispetto a chemioterapia a base di platino e mantenimento a base di placebo in pazienti con tumore endometriale avanzato/recidivante e nessuna chemioterapia precedente.  Nel tumore endometriale avanzato o recidivante, KEYNOTE-775 sta esaminando pembrolizumab più lenvatinib rispetto alla chemioterapia a base di platino nella configurazione di prima linea. Infine, la sperimentazione DUO-E/ENGOT-EN10 di fase III sta valutando durvalumab più chemioterapia a base di platino seguiti da mantenimento a base di durvalumab con o senza olaparib in tumore endometriale avanzato/recidivante appena diagnosticato. Sono sicura che, prossimamente, i risultati ottenuti da queste sperimentazioni potranno supportare nuove approvazioni per le combinazioni basate sull'immunoterapia e aumentare il numero di trattamenti disponibili per le nostre pazienti affette da tumori endometriali.

Cose da ricordare
Le pazienti affette da tumori endometriali che presentano tumori caratterizzati da instabilità genomica significativa, ossia tumori ad alta MSI/dMMR, hanno tratto un enorme beneficio dalla terapia a base di inibitori delle molecole "di blocco". Nelle pazienti con stato a bassa MSI o pMMR, la combinazione di pembrolizumab e lenvatinib è molto efficace ed è stato mostrato che ottiene risposte nei tumori non endometrioidi, tumori di tipo sieroso e a cellule chiare, che sono molto aggressivi e tipicamente hanno risposte scarse alla chemioterapia.  Inoltre, il danno al DNA indotto dalla chemioterapia potrebbe essere sinergico e incrementare la risposta alla immunoterapia del tumore endometriale, che sta venendo esaminato nelle sperimentazioni in corso combinando immunoterapia e chemioterapia nella malattia avanzata. Infine, negli anni a venire, speriamo di vedere dei risultati dalle sperimentazioni di fase III randomizzate molto anticipate che combinano immunoterapia con un agente antiangiogenico (KEYNOTE-775) o un inibitore di PARP (DUO-E/ENGOT-EN10).

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