子宫内膜癌分子学重新分类：确定适合接受免疫治疗的患者

属于教育项目：子宫内膜癌免疫检查点抑制剂治疗的应用现状和全球应用

数年来，我们始终坚信子宫内膜癌仅包含两类同种型：子宫内膜样型（83%）和侵袭性更强的非子宫内膜样型（17%；包括浆液性和透明细胞肿瘤）。子宫内膜癌诊治最重要的一项进展是临床医生认识到组织学分类模式已过时，分类应当结合子宫内膜肿瘤的分子表型谱。子宫内膜肿瘤新型分子学重新分类，具有明确的临床意义，既有利于预后判断，也有助于确定哪些患者将从免疫治疗中获益。

子宫内膜癌的重新分类
随着外显子测序的运用，我们目前能够在肿瘤样本中检测可能累及全部蛋白质编码区的体细胞拷贝数变异（SCNA）。Levine及其同事在其发表于《自然》（Nature）（2013年）的一篇文章里指出，研究者采用SCNA分析和无监督层次聚类法，将子宫内膜癌重新划分为4个不同的肿瘤亚组：POLE超突变型（7%），特点是肿瘤浸润程度高、基因组不稳定性高；高微卫星不稳定性（MSI）型（20%至28%），与PD-L1高表达、肿瘤浸润淋巴细胞增多和基因组不稳定性有关；高拷贝型（26%），特点为具有极高的侵袭性表型；低拷贝型（40%），预后虽不如POLE超突变型肿瘤，但依然较好。我们目前知晓，免疫治疗对POLE超突变型和高MSI型肿瘤（也称为“热”肿瘤）更易见效。相比之下，免疫治疗对低拷贝型和高拷贝型浆液样肿瘤（也称为“冷”肿瘤）不易见效。

子宫内膜癌免疫治疗的问世
2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个抗PD-1抑制剂——派姆单抗，用于治疗不可切除或转移性高MSI型或错配修复缺陷（dMMR）型成人及儿童实体瘤患者。该类患者在既往治疗后出现疾病进展，而且缺少其他满意的替代治疗方案。这意味着，对于包括子宫内膜癌在内的所有具有高MSI特征的实体瘤，都可以给予抗PD-1抑制剂治疗。在非生物标记物选择的子宫内膜癌患者中，免疫治疗的客观缓解率（ORR）为3%至13%不等，令人大失所望。对于具有特定分子学特征（即高MSI或dMMR状态）的患者，疗效更佳，ORR为30%至60%不等。然而，数年来，欧洲的子宫内膜癌患者依然无法接受免疫治疗，受益于GARNET试验的开展，这一情况将发生改变，欧洲即将批准免疫治疗用于子宫内膜癌患者。

多中心I期GARNET试验在既往接受过2种或2种以上治疗（包括铂类化疗）的晚期或复发性子宫内膜癌患者中评估了抗PD-1单克隆抗体dostarlimab。值得注意的是，该试验同时招募了dMMR型肿瘤患者和MMR完整（pMMR）型肿瘤患者。约45%的dMMR型病例出现缓解，约13%的pMMR型病例出现缓解。这与化疗形成了鲜明对比，化疗对该病的ORR低于10%。据报告，dMMR型肿瘤患者的缓解甚为显著，对于既往接受过至少2种化疗的人群尤其如此。在该试验中，疗效也相当持久，89.1%的患者在数据截止日时有持续缓解，中位随访时间为60个月，再次提示免疫治疗疗效很持久。

中国国家药品监督管理局目前已批准6种抗PD-1单克隆抗体（派姆单抗、纳武单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗）和2种抗PD-L1单克隆抗体（度伐利尤单抗、阿替利珠单抗）用于肿瘤患者，但适应症主要是黑色素瘤、非小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤等。现阶段，中国暂未批准免疫治疗用于子宫内膜癌患者。

中国目前正在进行多项I-II期临床试验，在复发或晚期子宫内膜癌患者中，评估单药免疫治疗或免疫治疗联合其他药物的有效性及安全性，但尚未有阶段性的研究数据公布。

低拷贝型和浆液样子宫内膜肿瘤的治疗方案
在欧洲，单药免疫治疗有望成为MSI高突变的治疗方案，也可能成为POLE超突变型子宫内膜肿瘤的治疗措施。但我们能为非MSI型肿瘤患者提供什么治疗？在不远的将来，我们希望联用检查点抑制药物及其他治疗策略。目前有几项试验正在评估免疫治疗联合疗法，包括PARP抑制剂、抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、化疗或放疗。

作为一种影响肿瘤新生血管形成的抗VEGF TKI，乐伐替尼与免疫治疗的联用，尤其引人注目。Makker及其同事近日在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上发表的文章报道了一项I/II期KEYNOTE-146试验结果，该试验评估了对晚期子宫内膜癌患者使用乐伐替尼与派姆单抗联合疗法。该试验招募了既往接受过一种治疗的高MSI型和低MSI型转移性子宫内膜肿瘤患者。低MSI/pMMR型肿瘤患者（n = 94）的缓解率为36%，高MSI/pMMR型肿瘤患者（n = 11）的缓解率为64%。此外，我们通常认为侵袭性更强、化疗不易见效的子宫内膜癌类型（即非子宫内膜样肿瘤：浆液性肿瘤和透明细胞肿瘤）在该试验中出现缓解，令人兴奋不已。此外，值得注意的是，既往未接受化疗的肿瘤患者和既往接受过化疗的患者均出现缓解。根据该项I/II期单臂试验结果，FDA于2019年批准了乐伐替尼联合派姆单抗用于治疗无MSI突变的晚期子宫内膜癌患者。

欧洲药品管理局（EMA）称，待其审查完现行随机III期KEYNOTE-775研究（对比联合疗法与临床医生选择的化疗方案）的结果后，将考虑是否批准乐伐替尼与派姆单抗联合疗法。KEYNOTE-775试验最近已完成病例入组。该研究的阳性结果已公布于一篇公司通讯稿，也将在不日召开的妇科肿瘤学会（SGO）会议上汇报。我预计，在接下来的几个月内，这一联合疗法也会获批用于欧洲临床治疗。

子宫内膜癌免疫治疗的未来？
目前至少正在开展5项大型随机III期免疫治疗试验，其中3项评估免疫治疗联合化疗（RUBY、AtTEnd、NRG-GY018），1项将免疫治疗与抗VEGF TKI联合疗法作为一线治疗（KEYNOTE-775），1项联用免疫治疗和一种PARP抑制剂（DUO-E/ENGOT-EN10）。值得注意的是，III期RUBY试验正在晚期/复发性子宫内膜癌且既往未经化疗的患者中评估dostarlimab联合铂类化疗后行dostarlimab维持治疗，对比铂类化疗和安慰剂维持治疗。对于晚期或复发性子宫内膜癌，KEYNOTE-775试验正在研究派姆单抗联合乐伐替尼作为一线治疗与铂类化疗的对比。最后，III期DUO-E/ENGOT-EN10试验正在新诊断为晚期/复发性子宫内膜癌的患者中评估德瓦鲁单抗联合铂类化疗后行德瓦鲁单抗维持治疗（联用或不联用奥拉帕尼）。我确信，在不远的将来，这些试验的结果可为更多免疫治疗联合疗法的批准提供佐证，让子宫内膜癌患者有更多的治疗方案可以选择。

要点
检查点抑制剂治疗已给高度基因组不稳定（即高MSI‑/dMMR型肿瘤）的子宫内膜癌患者带来了巨大获益。对于低MSI或pMMR状态的患者，派姆单抗与乐伐替尼联合疗法非常有效，经证明，其用于非子宫内膜样肿瘤——浆液性肿瘤和透明细胞肿瘤后达到缓解，这些肿瘤侵袭性强，化疗效果通常较差。此外，化疗诱导的DNA损伤可能具有协同作用，可加强子宫内膜癌免疫治疗的疗效，目前开展的晚期患者免疫治疗联合化疗试验正在对此进行研究。最后，针对免疫治疗联合血管生成抑制剂（KEYNOTE-775）或一种PARP抑制剂（DUO-E/ENGOT-EN10）的随机III期试验备受期待，我们期望在未来数年内看到这些试验的研究成果。

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