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Neue Daten zu BTK-Inhibitoren für CLL und MCL: Expertendiskussion EHA 2022

Othman Al-Sawaf, MD

Medical Doctor
Dep I of Internal Medicine
University Hospital of Cologne
Cologne, Germany


Othman Al-Sawaf, MD: honoraria: AbbVie, Adaptive Biotechnologies, Ascentage, AstraZeneca, BeiGene, Gilead Sciences, Janssen-Cilag, Roche; consultant/advisor: AbbVie, Gilead Sciences, Janssen-Cilag, Roche; researcher (institution): AbbVie, BeiGene, Janssen/Pharmacyclics, Roche; travel/accommodations/expenses: AbbVie, Gilead Sciences, Janssen-Cilag, Roche.


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Lydia Scarfò, MD

Assistant Professor
Internal Medicine
Università Vita-Salute San Raffaele
Consultant Hematologist
Strategic Research Program on CLL
Milan, Italy


Lydia Scarfò, MD: honoraria: AbbVie, AstraZeneca, BeiGene, Janssen, Octapharma; travel grants: BeiGene, Janssen.


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Released: August 15, 2022

Bewährte Verfahren zur Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und dem Mantelzell-Lymphom (MCL) werden in fortlaufenden klinischen Studien weiterhin verfeinert. In dieser Stellungnahme diskutieren Othman Al-Sawaf, MD, und Lydia Scarfò, MD, bestimmte BTK-Inhibitor-Studien vom 2022 European Hematology Association (EHA)-Kongress und ihre möglichen Auswirkungen auf den aktuellen Behandlungsstandard bei diesen hämatologischen malignen Erkrankungen.

CLL: GAIA/CLL13

Othman Al-Sawaf, MD:
In der randomisierten Phase III CLL13-Studie wurden Standard-Chemoimmuntherapien (CIT) mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab oder Bendamustin plus Rituximab (BR) mit 3 auf Venetoclax basierenden Behandlungsmethoden bei gesunden Patienten mit CLL verglichen: Venetoclax plus Rituximab, Venetoclax plus Obinutuzumab oder Dreifachtherapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab und Ibrutinib. Diese Studie untersuchte, ob Kombinationsansätze mit fester Dauer und zielgerichteter Therapie die CIT bei fitteren Patienten mit CLL ersetzen können, und verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von doppelten oder dreifachen Kombinationen auf Venetoclax-Basis.

Die auf der EHA 2022 vorgestellten Ergebnisse zeigten ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) mit Venetoclax plus Obinutuzumab und Venetoclax plus Obinutuzumab und Ibrutinib im Vergleich zu CIT (HRs von 0,43 bzw. 0,32). Eine tiefe Heilung der messbaren Resterkrankung (MRD) mit Venetoclax und Obinutuzumab wurde ebenfalls beobachtet.

Lydia Scarfò, MD:
Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass CIT möglicherweise bald keine Rolle mehr bei der Erstlinienbehandlung spielen wird, da wir jetzt über gezielte Therapiemethoden verfügen, die eine langfristige Krankheitskontrolle ermöglichen. Ich ziehe es vor, Patienten nicht den möglichen langfristigen Nebenwirkungen auszusetzen, die durch CIT entstehen können, einschließlich der Entwicklung von Myelodysplasie oder akuter Leukämie.

Ein anhaltendes Interesse gilt der Frage, ob die Dreifachtherapie mit Venetoclax, Obinutuzumab und Ibrutinib der Doppeltherapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab tatsächlich überlegen ist. Dr. Al-Sawaf, was meinen Sie dazu?

Othman Al-Sawaf, MD:
Zurzeit können wir das noch nicht mit Sicherheit bestimmen. Die Zugabe von Ibrutinib zu Venetoclax plus Obinutuzumab verbesserte das MRD-Ansprechen oder die Raten von nicht nachweisbarer MRD am Ende der Behandlung nicht signifikant, und die PFS-Raten nach 3 Jahren waren mit Ibrutinib nicht signifikant besser, selbst bei Patienten mit nicht mutiertem IGHV. Bisher sind die leichten Verbesserungen, die mit Ibrutinib in dieser Studie beobachtet wurden, nicht aussagekräftig genug, um die Dreifachkombination der Medikamente zu unterstützen. Es ist möglich, dass Patienten mit CLL- und TP53-Aberrationen davon profitieren könnten, aber diese Patienten haben nicht an CLL13 teilgenommen.

CLL: FLAIR

Lydia Scarfò, MD:
Daten der Phase III FLAIR-Studie wurden ebenfalls an der EHA 2022 präsentiert. Diese Studie ist eine Adaptive-Design-Studie mit Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und hat mehrere Zweige; Auf der EHA 2022 wurden vorläufige Daten von Patienten vorgelegt, die randomisiert einer Behandlung mit Ibrutinib oder Ibrutinib plus Venetoclax zugeteilt wurden. Die Ergebnisse zeigten hervorragende Raten nicht nachweisbarer MRD sowohl im Knochenmark (65,4 %) als auch im Blut (71,3 %) mit Ibrutinib plus Venetoclax gegenüber 0 % mit Ibrutinib allein. Es ist jedoch nur anekdotisch bekannt, dass die Ibrutinib-Monotherapie die MRD verbessert, was das Endergebnis etwas überraschend macht. 9 Monate nach der Randomisierung wurden ähnliche Gesamtansprechraten (ORRs) mit Ibrutinib plus Venetoclax im Vergleich zu Ibrutinib allein beobachtet (88 % vs. 86 %); Allerdings war die CR-Rate mit der Kombination viel höher (60 % vs. 8 %).

Othman Al-Sawaf, MD:
Die FLAIR-Studie ist sehr interessant, da sie versucht, viele Fragen in einem randomisierten Umfeld zu beantworten, einschließlich der Verwendung eines MRD-geführten Behandlungsansatzes, bei dem die MRD nicht nur beobachtet, sondern tatsächlich zur Entscheidung über die Behandlungsdauer herangezogen wird. Die MRD-geführte Behandlung basierte außerdem nicht auf einer Einzelbeurteilung, sondern auf mehreren Beurteilungen. Die klinischen Schlussfolgerungen, die wir hier ziehen können, sind aufgrund des Mangels an Überlebensdaten begrenzt. Es ist jedoch klar, dass die Rate der nicht nachweisbaren MRD bei 50 % bis 60 % bleiben wird, wie bereits in anderen Studien zu Ibrutinib plus Venetoclax (z. B. GLOW, CLL13) beobachtet wurde. Es ist unklar, wie stark sich dies langfristig auf das PFS auswirken könnte.

In dieser Studie betrug die Durchschnittszeit bis zur nicht nachweisbaren MRD 12 Monate, was für eine längere Behandlung mit der rein oralen Kombination aus Ibrutinib und Venetoclax spricht. Es wird erwartet, dass Ibrutinib plus Venetoclax mit fester Dauer in Zukunft von der FDA für CLL zugelassen wird, aber diese Daten deuten darauf hin, dass eine längere Behandlung gerechtfertigt sein könnte. In 2 bis 3 Jahren wird es interessant sein zu erfahren, wie hilfreich eine MRD-geführte Therapie tatsächlich in einem randomisierten Umfeld ist. Gemäß CLL13 könnte es sein, dass ein Ansatz mit fester Dauer für eine vielfältige Population sinnvoller ist.

CLL: Acalabrutinib für Hochrisiko-CLL

Lydia Scarfò, MD:
Auf der EHA 2022 präsentierten Davids und einige Kollegen und Kolleginnen eine gepoolte Analyse, die die langfristige Wirksamkeit von Acalabrutinib bei Patienten mit CLL und Merkmalen mit höherem Risiko wie del(17p), mutiertem TP53, nicht mutiertem IGHV oder einem komplexen Karyotyp (≥ 3 Aberrationen) untersuchte. Diese Analyse umfasste Ergebnisse von mehr als 800 Patienten in 3 Studien zu unbehandelter CLL (ELEVATE-TN, CL-001 [unbehandelte Kohorte], CL-003) und 3 Studien zu rezidivierter/refraktärer CLL (ASCEND, ELEVATE-RR, CL-001 [rezidivierte/refraktäre Kohorte]). Bei unbehandelter CLL wurden Daten von Patienten gewonnen, die mit Acalabrutinib mit oder ohne Obinutuzumab behandelt wurden.

In dieser Analyse wurde eine ORR von 91 % mit Acalabrutinib bei unbehandelten Patienten mit CLL mit einer del(17p)-/TP53-Mutation beobachtet; bei Patienten mit CLL mit nicht mutiertem IGHV wurde eine ORR von 96 % beobachtet. Sowohl das durchschnittliche Gesamtüberleben (OS) als auch das durchschnittliche PFS wurden in der unbehandelten Gruppe mit CLL mit einer del(17p)-/TP53-Mutation nicht erreicht. In der rezidivierten/refraktären Kohorte betrug die ORR bei Patienten mit einer del(17p)-/TP53-Mutation 86 % und bei Patienten mit nicht mutiertem IGHV 87 %. Das durchschnittliche PFS lag in dieser Kohorte bei 38,6 bzw. 46,9 Monaten. Die durchschnittliche OS lag bei 60,6 bzw. wurde nicht erreicht.

Othman Al-Sawaf, MD:
In unserer Klinik setzen wir zunehmend Acalabrutinib als Ersttherapie mit BTK-Inhibitoren ein. Dies ist zum Teil auf ein leicht bevorzugtes Toxizitätsprofil für viele Patienten im Vergleich zu Ibrutinib zurückzuführen (wie beispielsweise in der ELEVATE-RR-Studie beobachtet). Alle bisherigen Acalabrutinib-Studien haben ergeben, dass die Wirksamkeit mit der von Ibrutinib vergleichbar ist. Unter dem Vorbehalt, dass studienübergreifende Vergleiche problematisch sein können, bestätigt diese gepoolte Analyse die Hinweise aus einzelnen Studien: Bei Patienten mit Hochrisikomerkmalen wie TP53-Aberrationen oder einem komplexen Karyotyp bietet eine kontinuierliche BTK-Inhibitoren-Behandlung eine sehr gute Krankheitskontrolle. In diesem Datensatz war die Wirksamkeit ähnlich wie bei Patienten ohne Hochrisikomerkmale.

CLL: BRUIN

Lydia Scarfò, MD:
Es bleibt ein ungedeckter klinischer Bedarf für Patienten, die bereits BTK-Inhibitoren und BCL-2-Inhibitoren erhalten haben, wobei verfügbare Behandlungsoptionen in dieser Population entweder nicht getestet oder für viele Patienten nicht optimal sind. Pirtobrutinib (ehemals LOXO-305) ist ein nichtkovalenter BTK-Inhibitor der nächsten Generation, der unabhängig vom BTK-Rest C481 wirkt, am Ort der kovalenten Inhibitorbindung und dem am häufigsten mutierten Rest bei Patienten mit BTK-Inhibitorresistenz. Auf der EHA 2022 präsentierten Mato und einige Kollegen und Kolleginnen Ergebnisse der Phase I/II-BRUIN-Studie, in die mehr als 250 Patienten mit CLL aufgenommen wurden, die zuvor mit einem kovalenten BTK-Inhibitor behandelt worden waren. In dieser Studie sprachen fast 70 % der Patienten auf die Behandlung an; Darüber hinaus wurde das mediane PFS noch nicht erreicht, und nur 1 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Was noch erwähnt werden sollte, ist, dass es eine ähnlich hohe ORR bei Patienten mit CLL mit und ohne BTK-Inhibitor-Resistenz und/oder einer BTK-C481-Mutation gab. Klinische Phase III-Studien starten derzeit für dieses Medikament, sowohl in der Erstlinien- als auch in der rezidivierten/refraktären Phase.

Othman Al-Sawaf, MD:
Das Aufkommen nichtkovalenter BTK-Inhibitoren ist spannend, da sie trotz des Vorhandenseins spezifischer BTK-Mutationen oder Aberrationen wirksam zu sein scheinen. Patienten mit spezifischen Aberrationen haben ein höheres Risiko einer negativen Langzeitprognose, daher freue ich mich über diese vielversprechenden Daten, trotz der kurzen medianen Nachbeobachtungszeit (9,4 Monate). Wie wir in dieser Präsentation bereits erwähnt haben, sprachen 68 % der Patienten auf die Pirtobrutinib-Monotherapie an, einschließlich Patienten mit BTK-Mutationen oder Patienten, die auf eine BCL-2-Inhibitoren nicht ansprachen. Im Bezug auf die Verträglichkeit scheint die Verwendung eines nichtkovalenten Wirkmechanismus die Toxizität des BTK-Inhibitors, insbesondere die kardiovaskuläre Toxizität, zu verringern. Ich bin zuversichtlich, dass es auch bei mehr als 600 Patienten keine Hinweise für signifikant erhöhte Raten von Hämorrhagie oder anderen Blutungen geben wird.

In den nächsten Jahren werden wir ausgereiftere Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zu Pirtobrutinib haben, einschließlich Daten aus Studien, in denen dieser Wirkstoff mit anderen zielgerichteten Therapien kombiniert wird, und dies wird es uns ermöglichen, Pirtobrutinib korrekt in das CLL-Behandlungsparadigma aufzunehmen.

MCL: SHINE

Lydia Scarfò, MD:
Im Vergleich zu CLL ist MCL wesentlich aggressiver. Die Phase III-SHINE Studie war darauf ausgelegt, die Zugabe des BTK-Inhibitors Ibrutinib zur Erstlinientherapie mit BR bei älteren Patienten mit MCL (N = 523) zu bewerten. In der primären Analyse, die auf der Jahresversammlung 2022 der American Society of Clinical Oncology und der EHA 2022 präsentiert wurde, zeigten die Ergebnisse, dass die Zugabe von Ibrutinib zu BR mit Rituximab-Erhaltungstherapie das mediane PFS signifikant von 52,9 Monaten auf 80,6 Monate verbesserte (HR: 0,75; P = 0,011 ), mit einer sehr langen medianen Nachbeobachtung von 84,7 Monaten. Dr Al-Sawaf, glauben Sie, dass diese Erkenntnisse die klinische Praxis bei MCL verändern wird?

Othman Al-Sawaf, MD:
Das sind beeindruckende Daten aus einem langen Beobachtungszeitraum. Dennoch ist es schwierig zu sagen, ob diese Studie die Erstlinienbehandlung für Patienten mit MCL ändert, die älter oder nicht fit sind und nicht für eine autologe Transplantation in Frage kommen. Ein Bedenken habe ich in Bezug auf die Ergebnisse dieser Studie, und zwar, dass unklar ist, wie viel Nutzen aus der Zugabe von Ibrutinib zu BR gezogen wird, da es in dieser Studie keinen Zweig mit Ibrutinib-Monotherapie gab. Das ist ähnlich wie bei der HELIOS-Studie bei rezidivierter/refraktärer CLL, in der Ibrutinib plus BR mit BR allein verglichen wird.

Bei MCL wird Ibrutinib häufig als Rettungstherapie eingesetzt und erzeugt in der Rezidivphase ein PFS, das mit dem bei SHINE beobachteten PFS vergleichbar ist. Es stellt sich also die Frage, ob die Gabe von Ibrutinib nach einer Progression unter BR einen ähnlichen Nutzen bringt wie den, der in dieser Studie beobachtet wurde? Erwähnenswert ist, dass die Zugabe von Ibrutinib eine gewisse Toxizität hinzufügte, einschließlich mehr Blutungen, Vorhofflimmern, Bluthochdruck, Arthralgien und Infektionen.

Insgesamt betrachtet glaube ich nicht, dass diese Daten den Behandlungsstandard für Patienten mit MCL ändern werden, und ich erwarte keine Änderung der Behandlungsrichtlinien. Es kann aber Untergruppen mit hohem Risiko geben, die einen erheblichen OS-Vorteil haben könnten. Ob Ibrutinib plus BR in der Klinik verwendet werden soll, muss von Fall zu Fall individuell entschieden werden.

Lydia Scarfò, MD:
Ich möchte auch darauf hinweisen, dass Studien bei MCL Ibrutinib plus Venetoclax als Erstlinientherapie untersuchen, und die ersten Ergebnisse mit dieser Chemotherapie-freien Kombination sind beeindruckend. Hoffentlich wird eine längere Nachbeobachtung diese vielversprechenden Hinweise bestätigen und diese Behandlungsmethode in der Klinik verfügbar sein.

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