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Gli antivirali potrebbero avere un ruolo nella prevenzione o nel trattamento della Long COVID?

Cristina Mussini, MD

Head of Department of Infectious Diseases and Tropical Medicine
Full Professor of Infectious Diseases

Infectious Diseases Clinics, University Hospital
University of Modena and Reggio Emilia
Modena, Italy


Cristina Mussini, MD: consulente/advisor/speaker: AbbVie, Angelini, Gilead Sciences, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, ViiV Healthcare; ricercatore: Gilead Sciences, Janssen, MSD, ViiV Healthcare.


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Released: December 5, 2022

Punti chiave:

  • Molte persone sono colpite dalla Long COVID e occorre impegnarsi per individuare modalità di prevenzione e trattamento.
  • Sono necessari studi di grandi dimensioni per confermare l'efficacia degli antivirali contro la COVID-19 nella prevenzione e/o nel trattamento della Long COVID.

Pochi mesi dopo l'inizio della prima ondata della pandemia da COVID-19, gli operatori sanitari hanno iniziato a rendersi conto che, per alcuni pazienti, la malattia non terminava con la risoluzione della fase acuta. La cosiddetta sindrome Long COVID è caratterizzata dalla persistenza di segni e sintomi da COVID-19 irrisolti almeno 4 settimane dopo l'infezione acuta. Questi sintomi possono durare per diversi mesi (e persino anni) e sono indipendenti dalla gravità della malattia acuta.

Una recente meta-analisi di 63 studi che hanno coinvolto 257.348 pazienti affetti da COVID-19 ha rilevato che nel 20% fino al 40% della popolazione analizzata si presenta almeno un sintomo persistente da 3 a 12 mesi dopo il recupero dalla fase acuta. La Long COVID ha un impatto rilevante sulla qualità della vita e dovrebbe essere considerata una nuova disabilità al momento della diagnosi. Attualmente ci troviamo di fronte a due sfide cliniche: (1) possiamo prevenire lo sviluppo della Long COVID? e (2) come possiamo trattarla?

Ipotesi per gli obiettivi di trattamento della Long COVID
Attualmente non esiste un trattamento specifico per la Long COVID. Per trovare un trattamento per la Long COVID, dobbiamo capire la sua patogenesi. Esistono diverse ipotesi patogenetiche e una di queste è la persistenza prolungata del SARS-CoV-2 in diversi tessuti corporei dopo la fine della fase acuta dell'infezione. La teoria è che questa presenza virale residua sostenga la risposta immunitaria con un aumento del livello di cellule di memoria funzionali che esercitano un'attività citotossica antivirale, accompagnata da un'infiammazione cronica con alti livelli di interleuchina-6, fattore di necrosi tumorale e proteina C-reattiva. 

Questa ipotesi è supportata da un piccolo studio di Tejerina e colleghi che hanno valutato 29 pazienti con Long COVID che hanno manifestato sintomi per una media di 55 giorni dopo la fase acuta. Questi sintomi erano caratterizzati da affaticamento, dolore muscolare, tachicardia, dispnea e febbre di basso grado, che hanno portato a una riduzione dello stato funzionale nel 48% di questi pazienti. I ricercatori hanno scoperto che un test di reazione a catena della polimerasi in tempo reale (RT-PCR) per il SARS-CoV-2 era positivo nel sangue nel 45% dei pazienti, mentre il 55% aveva almeno un test RT-PCR positivo in un campione di sangue, urina e/o feci.

Alla luce di questi risultati, si potrebbe ipotizzare che le molecole con attività antivirale possano svolgere un ruolo nella prevenzione o nel trattamento della Long COVID.

Il nostro armamentario di strategie terapeutiche per la fase iniziale della malattia comprende, al momento, anticorpi monoclonali e antivirali. Il problema principale degli anticorpi monoclonali - che legano la proteina spike - è che la presenza di diverse varianti del SARS-CoV-2 può compromettere o annullare la loro attività neutralizzante. Al contrario, antivirali come il nirmatrelvir potenziato con ritonavir, il remdesivir e il molnupiravir mantengono la loro attività anche contro Omicron e altre varianti problematiche.

Cosa sappiamo (e cosa no)
In un ampio studio osservazionale, il nirmatrelvir orale ha dimostrato la sua efficacia nel prevenire l'ospedalizzazione dovuta alla COVID-19 nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni durante il picco di Omicron. Altri studi antivirali orali hanno mostrato un'associazione tra il trattamento dell'infezione acuta da COVID-19 e una conversione RT-PCR negativa accelerata.

E la Long COVID? La valutazione della Long COVID non è stata un endpoint di nessuno studio sugli antivirali condotto finora. Non sappiamo se questi antivirali possano prevenire l'insorgenza della Long COVID se somministrati nella fase iniziale della malattia o se possano trattare questa sindrome una volta diagnosticata.

Per capire se gli antivirali hanno un ruolo nella prevenzione dell'insorgenza della Long COVID è necessario condurre studi con un campione di grandi dimensioni e un follow-up a lungo termine. Ad oggi, esistono solo piccoli studi osservazionali sugli antivirali come prevenzione, come quello di Boglione e colleghi che ha riscontrato una riduzione del 36% dell'incidenza della Long COVID 6 mesi dopo la dimissione ospedaliera nei pazienti a cui è stato somministrato remdesivir rispetto a quelli a cui non è stato somministrato. La situazione è leggermente diversa per il trattamento della Long COVID. Anche se vengono condotti studi randomizzati per valutare il trattamento della Long COVID con antivirali, sarà importante prendere in considerazione anche studi gli osservazionali.

Una recente serie di casi di 4 pazienti che hanno ricevuto nirmatrelvir potenziato con ritonavir in momenti diversi ha mostrato risultati incoraggianti. Due pazienti che hanno ricevuto nirmatrelvir più ritonavir hanno riportato un miglioramento rispettivamente a 25 e 60 giorni dall'insorgenza dei sintomi iniziali e un altro individuo con presunta Long COVID per 2 anni ha riportato un miglioramento sostanziale dei sintomi cronici quando ha ricevuto nirmatrelvir più ritonavir in seguito alla reinfezione da SARS-CoV-2.

Sono in corso studi su molnupiravir, nirmatrelvir più ritonavir e remdesivir in cui vengono raccolti dati a distanza di 3-24 mesi dal trattamento antivirale per valutare se esiste un legame tra l'uso di un agente antivirale per un'infezione acuta da COVID-19 e la riduzione dell'incidenza della Long COVID in seguito.

La Long COVID è un importante problema di salute pubblica e occorre fare il possibile per prevenire e curare la malattia. In base alle conoscenze sulla sua patogenesi, gli antivirali potrebbero svolgere un ruolo nel trattamento e nella prevenzione. Sono necessarie ulteriori prove per confermare queste idee.

Cose ne pensate?
Pensate che gli antivirali contro la COVID-19 abbiano un ruolo nella prevenzione o nel trattamento della Long COVID? Unitevi alla discussione inviando un commento qui di seguito.

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