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Mon point de vue sur 3 rapports intéressants sur des TARV présentés lors du congrès AIDS 2020 : Virtuel

José R. Arribas, MD

Research Director (HIV and Infectious Diseases)
Hospital La Paz. IdiPAZ.
Madrid, Spain


José R. Arribas, MD, déclare avoir reçu des honoraires de consultant d'Aelix, de Gilead Sciences, Janssen, Merck, Teva et ViiV Healthcare et des fonds d'aide à la recherche de Gilead Sciences, Merck et ViiV Healthcare.


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Released: September 4, 2020

L'une des études les plus intéressantes sur les naïfs de TARV présentées récemment lors du congrès international 2020 sur le SIDA (AIDS 2020 : Virtuel) est l'étude NAMSAL ANRS 12313 menée au Cameroun visant à comparer le dolutégra vir (DTG) (n = 310) à l'éfavirenz à faible dose (EFV) (400 mg) (n = 303), en association avec la paire d'INTI fumarate de disoproxil ténofovir (TDF)/lamivudine (3TC). Le critère principal a déjà été présenté, et les investigateurs ont fourni une mise à jour de 96 semaines lors du congrès. Cet essai est intéressant car, contrairement à de nombreux autres essais — en particulier les essais observationnels — la population de patients était caractérisée par une numération globale de cellules CD4+ faible (numération médiane des cellules CD4+ : 281 cellules/mm³) et des niveaux élevés d'ARN VIH-1 (~ 66 % avec ≥ 100 000 copies/ml d'ARN VIH-1 et ~ 30 % avec ≥ 500 000 copies/ml ARN VIH-1). À la semaine 96, 74 % des patients sous DTG et 72 % des patients sous EFV présentaient moins de 50 copies/ml d'ARN VIH-1 ; aucune différence significative du point de vue statistique n'était observée entre les 2 groupes de traitement. Les taux de suppression de la charge virale ARN VIH-1 (inférieure à 1 000 copies/ml, selon les critères de l'OMS) étaient de 84 % et 82 % dans les groupes sous DTG et EFV, respectivement. Ce résultat est particulièrement surprenant car les patients des deux bras de traitement présentaient un niveau relativement élevé de résistance primaire aux INNTI (6,1 % dans chaque bras ; la majorité d'entre eux [35/37] présentaient une résistance primaire à l'EFV). Les résultats de cette étude montrent que nous en savons encore relativement peu sur la manière de traiter les patients présentant une infection à VIH à un stade avancé. Bien que les taux de suppression de la charge virale aient été élevés dans les deux bras de traitement, parmi le sous-ensemble de patients présentant plus de 100 000 copies/ml d'ARN VIH-1 à l'inclusion, les taux de suppression de la charge virale du VIH-1 étaient < à 50 copies/ml à la semaine 48 chez les patients sous DTG et EFV 400 mg respectivement (66,2 % et 61,5 %) (différence de traitement : 4,7 % ; IC à 95 % : -4,6 % à 14,0 %). Les résultats obtenus lors d'essais comme celui-ci, impliquant une grande proportion de patients présentant une charge virale élevée et un taux de cellules CD4+ faible à l'inclusion, démontrent clairement la nécessité de disposer de plus de données sur cette population de patients. L'un de ces essais en cours est l'étude Late Presenter Treatment Optimization (LAPTOP) visant à comparer le traitement par bictégravir/ténofovir alafénamide/emtricitabine à celui par darunavir/cobicistat/ténofovir alafénamide/emtricitabine chez des patients présentant une infection à VIH à un stade avancé.

P011
Dans un autre rapport très intéressant présenté lors du congrès AIDS 2020 : Virtuel, les investigateurs ont présenté les résultats de l'essai randomisé P011 de phase llb visant à comparer une bithérapie par islatravir (premier analogue nucléosidique inhibiteur de la translocation au niveau de la transcriptase inverse) plus doravirine (DOR) par rapport à une bithérapie par DOR plus 3TC/TDF chez120 adultes naïfs d'ARV. Dans cet essai, les patients étaient initialement randomisés pour recevoir un traitement par DOR plus 3TC plus islatravir à l'une des 3 doses—0,25, 0,75 ou 2,25 mg une fois par jour—ou à un régime thérapeutique de contrôle par DOR plus 3TC/TDF. Les patients des groupes sous islatravir présentant moins de 50 copies/ml d'ARN VIH-1 à la semaine 24 interrompaient le traitement par 3TC et poursuivaient la bithérapie par DOR plus islatravir. Une analyse snapshot de la FDA à la semaine 48 démontrait les taux suivants d'échecs virologiques définis au protocole, par bras de traitement (moins de 50 copies/ml d'ARN VIH-1) :

  • DOR plus islatravir à raison de 0,25 mg : 6,9 % (2/29)
  • DOR plus islatravir à raison de 0,75 mg : 6,7 % (2/30)
  • DOR plus islatravir à raison de 2,25 mg : 3,2 % (1/31)
  • DOR plus 3TC/TDF : 3,2 % (1/31)

Deux patients de chacun des bras sous islatravir à faible dose et un patient du bras de contrôle sous trithérapie ont eu un rebond virologique ; un patient du bras sous islatravir à raison de 2,25 mg présentait une non-réponse. Il est intéressant de noter que parmi les personnes présentant des échecs virologiques définis au protocole, toutes présentaient moins de 80 copies/ml d'ARN VIH-1 lors de l'analyse de confirmation. Par conséquent, le génotypage détectant les mutations associées à la résistance aux médicaments n'a pas pu être effectué. Ainsi, ces patients répondaient aux critères d'échec virologique mais présentaient des niveaux viraux très faibles. Cet essai est intéressant car la plupart des études initiales de bithérapie par TARV entreprises à ce jour incluaient un INSTI ou un IP renforcé. Dans ce cas, il semble que l'islatravir constitue la « colonne vertébrale » du régime thérapeutique. Bien que la barrière à la résistance de la DOP semble plus élevée que celle de l'EFV ou de la rilpivirine, il se produit généralement une certaine résistance au niveau de l'échec virologique. J'attends avec impatience de voir les résultats du programme de phase III visant à évaluer la bithérapie par DOR plus islatravir à raison de 0,75 mg.

GHESKIO
L'étude finale à souligner dans ce commentaire est un rapport issu de la cohorte importante GHESKIO à Haiti. Dans cette analyse, les investigateurs se sont penchés sur 1 017 patients ayant présenté un échec virologique dans le cadre d'un traitement de première intention à base d'EFV/3TC/TDF afin d'évaluer les résultats en se basant sur le fait que le médecin avait suivi les directives de l'OMS concernant la modification de la paire d'INTI à base de TDF dans les traitements de deuxième intention à base d'IP (atazanavir ou lopinavir). Selon les recommandations de l'OMS, si un patient présente un échec virologique dans le cadre d'un traitement de première intention comprenant une paire d'INTI contenant du TDF, ce dernier doit être remplacé par de la zidovudine dans le traitement de deuxième intention. Les résultats de cette analyse sont surprenants dans la mesure où les patients qui ont continué à recevoir du TDF/3TC (non switchers ; 733/1 017 [72 %]) ont présenté de meilleurs résultats dans presque tous les paramètres par rapport aux patients qui sont passés à la zidovudine/3TC (switchers). Le taux de rétention dans les soins était similaire entre les 2 groupes de traitement, soit de 83 % environ. Cependant, parmi les personnes chez qui la charge virale avait été mesurée à ≥ 12 mois, les non-switchers présentaient un taux de suppression de la charge virale significativement plus élevé lors de la première évaluation de l'ARN VIH-1 enregistrée à ≥ 12 mois par rapport à ceux qui étaient passés au traitement par zidovudine/3TC (52,7 % contre 36,0 % avec moins de 200 copies/ml d'ARN VIH-1, respectivement ; P < 0,001). Dans une analyse multivariée, le rapport des cotes pour moins de 200 copies/ml d'ARN VIH-1 lors du premier test de charge virale sur ≥ 12 mois de traitement chez les non-switchers par rapport aux switchers était de 2,08 (IC à 95 %) : 1,46-2,97). Les investigateurs laissaient entendre que la différence entre les taux de suppression de la charge virale des 2 stratégies pouvait être due à une plus faible observance du traitement par zidovudine deux fois par jour par rapport au traitement par TDF une fois par jour et à une tolérance moins favorable à la zidovudine par rapport au TDF. Le rapport de cotes de l'observance du traitement sur 12 mois (selon les données de renouvellement du traitement en pharmacie) ≥ 90 % chez les non-interrupteurs par rapport aux interrupteurs était de 1,53 (IC à 95 % : 1,11-2,11). Les résultats de cette analyse soulignent le fait que nous en apprenons encore plus sur la sélection optimale des INTI dans les lignes de traitement subséquentes. Il a déjà été démontré que l'efficacité du traitement renouvelé par TDF est souvent similaire à celle du passage à un nouvel INTI. Les données de la cohorte du GHESKIO sont intéressantes car elles montrent que l'efficacité des antiviraux est liée non seulement à l'activité des médicaments utilisés mais aussi à la commodité et à la tolérance liées au régime thérapeutique.

Vos réflexions
Que pensez-vous des résultats obtenus de ces trois études ? Lesquelles des études présentées lors du congrès AIDS 2020 : Virtuel vous ont paru les plus convaincantes ? Participez à la discussion en postant un commentaire et faites-nous part de ce que vos patients vous disent qu'ils aimeraient particulièrement voir dans les futures stratégies de traitement du VIH.

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