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ART in caso di concepimento e gravidanza: Cosa abbiamo imparato?

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Chloe Orkin, MBChB, FRCP, MD

Professor of HIV
Queen Mary, University of London
Consultant Physician
Lead for HIV Research
Barts Health NHS Trust
The Royal London Hospital
London, United Kingdom


La Dott.ssa Chloe Orkin, MBChB, FRCP ha dichiarato di aver ricevuto fondi a supporto della ricerca, onorari per consulenze e per servizi di formazione non ECM/EC da Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, MSD e ViiV Healthcare.


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Released: August 19, 2020

Come è noto, le donne in gravidanza vengono sistematicamente escluse dalle sperimentazioni cliniche sulle nuove terapie per l'HIV in ragione dei potenziali rischi per il feto. Benché questo rappresenti sicuramente un motivo di preoccupazione significativo, tale esclusione determina un ritardo sostanziale nella disponibilità di dati sull'uso di nuovi farmaci nelle donne in gravidanza e allattamento. Infatti, dopo l'approvazione di un nuovo farmaco per ART trascorrono in media 6 anni perché siano disponibili i primi dati sulle donne in gravidanza e in media 8 anni perché siano disponibili dati sulle donne in allattamento. Inoltre, i primi dati disponibili sono relativi alla farmacocinetica, non sono dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Pertanto, quando questi farmaci vengono prescritti a donne che intendono concepire un figlio, in genere non si sa praticamente nulla sugli eventuali rischi per il feto o per la donna stessa. In gravidanza, varie alterazioni fisiologiche possono modificare la farmacocinetica e la farmacodinamica di alcuni farmaci, in genere determinando un aumento della clearance del farmaco e una ridotta esposizione allo stesso, con conseguente ridotta efficacia del farmaco stesso. L'assenza di dati su questi effetti fa sì che le donne in gravidanza siano a rischio di interventi nocivi, trattamenti inadeguati e/o mancata prevenzione di malattie materne. Inoltre, la mancanza di tali dati solleva importanti questioni etiche per gli operatori sanitari che erogano le migliori cure possibili alle proprie pazienti, fornendo una protezione adeguata contro i rischi correlati ai farmaci, un accesso equo a farmaci efficaci e un equo rispetto per la salute stessa delle donne, non solo per gli esiti sul feto e sul bambino.

Aggiornamento sui difetti del tubo neurale (DTN) in caso di esposizione ad ARV nello studio Tsepamo, condotto in Botswana
Una delle presentazioni maggiormente attese al congresso AIDS 2020 era la recente analisi della popolazione dello studio Tsepamo che ha registrato un altro anno di dati su una coorte di donne arruolate in questo programma di sorveglianza attualmente in corso in Botswana.

Nel maggio 2018, lo studio Tsepamo ha inaspettatamente identificato un'associazione tra l'uso di dolutegravir (DTG) al momento del concepimento e DTN. La prevalenza di DTN in neonati esposti a DTG al momento del concepimento è stata significativamente più elevata rispetto a quanto osservato con l'esposizione a efavirenz (EFV) (rispettivamente 0,9% vs 0,1%) Un successivo aggiornamento dello studio Tsepamo, che utilizzava una serie più ampia di dati raccolti fino al mese di marzo 2019, è stato presentato al congresso IAS 2019 e ha mostrato una prevalenza inferiore di DTN associate all'esposizione a DTG al momento del concepimento (0,3% vs 0,1% con EFV), ma la differenza dello 0,2% (IC 95%: 0,01-0,59) è rimasta statisticamente significativa.

Al congresso AIDS 2020, la Dott.ssa Rebecca Zash ha segnalato che sono state registrate ulteriori 39.200 nascite tra marzo 2019 e aprile 2020, per un totale di 158.244 parti. Dei nuovi 28 casi di DTN, 2 sono stati associati a esposizione a DTG al momento del concepimento e 1 è stato associato a esposizione a DTG in gravidanza. Tra le donne che assumevano DTG al momento del concepimento, la prevalenza di DTN si è ridotta dello 0,19% (7 DTN su 3591 parti). La prevalenza di DTN nelle donne che assumevano ART al momento del concepimento è stata dello 0,1% e la differenza dello 0,09% (IC 95%: da -0,03% a 0,30%) non è stata più statisticamente significativa.

Soppressione virologica e tassi di trasmissione madre-figlio con DTG vs EFV in gravidanza
Data la scarsità dei dati sull'efficacia e la sicurezza dell'uso di DTG in gravidanza, la Dott.ssa Sumbul Fatima Asif, ha presentato i risultati di una meta-analisi di 5 recenti sperimentazioni controllate e randomizzate in cui si valutavano le donne in gravidanza, confrontando la sicurezza e l'efficacia di DTG vs EFV. In totale 1074 donne in gravidanza hanno partecipato agli studi DolPHIN-1 e DolPHIN-2, IMPAACT 2010, ADVANCE e NAMSAL. Negli studi NAMSAL e ADVANCE sono state arruolate donne che assumevano i farmaci al momento del concepimento, mentre negli studi IMPAACT 2010 e DolPHIN sono state arruolate donne che avevano superato il secondo trimestre di gravidanza.

Benché i profili di sicurezza fossero analoghi, un numero maggiore di donne che assumevano DTG hanno raggiunto la soppressione virale. Tuttavia, non si sono osservate differenze statisticamente significative nei tassi di trasmissione madre-figlio di HIV con ART basata su DTG vs ART basata su EFV (rispettivamente 1% vs 0%; P = 0,17). Tutti e 5 i casi di trasmissione madre-figlio di HIV erano inclusi nel braccio in trattamento con DTG degli studi (2 casi nello studio IMPAACT 2010 e 3 casi nello studio DolPHIN-2).

Conclusioni
Queste 2 presentazioni forniscono nuovi importanti dettagli che consentono di aumentare le nostre conoscenze sulla sicurezza e l'efficacia dell'uso di DTG al momento del concepimento e durante la gravidanza, 7 anni dopo la prima approvazione di tale farmaco da parte della FDA. La sicurezza ed efficacia di questo farmaco nel prevenire la trasmissione madre-figlio di HIV sembrano paragonabili a quelle di altri regimi terapeutici di ART, soprattutto alla terapia basata su EFV. Nello studio Tsepamo, l'esposizione a DTG nel periodo del concepimento in questa coorte di donne che non assumevano integrazione di folati è stata associata a un leggero ma non significativo aumento del rischio di DTN rispetto ad altre ARV.

Usando le parole di Rebecca Zash, con cui concordo pienamente: “Le donne non sono una popolazione di nicchia; per mantenere l'equità tra i generi sono necessari dati sulla sicurezza in gravidanza. Se non includiamo le donne in queste sperimentazioni, non le proteggiamo.”

Le vostre opinioni
Cosa ne pensa dell'arruolamento di donne in gravidanza o che desiderano concepire un figlio negli studi clinici su nuovi agenti ART? Ha letto le recenti indicazioni del progetto Pregnancy and HIV/AIDS: Seeking Equitable Study (PHASES)? Partecipi alla discussione pubblicando un commento e condividendo la Sua esperienza sul trattamento delle donne che desiderano concepire un figlio.

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