B 型肝炎の状況における HCC：アジア太平洋地域での考慮点

世界中の肝細胞がん（HCC）症例の大半はアジア太平洋地域に見られ、これが公衆衛生の主要な問題となっています。このアジア太平洋地域位おける高い HCC の発症率は、慢性ウイルス性肝炎の高い有病率が原因です。^1,2

HCC の疫病学

事実、世界中の HCC 症例のほぼ 80% は、B 型肝炎ウイルス（HBV）または C 型肝炎ウイルス （HCV）のいずれかの感染によるものです。これらの感染症は、特に治療せずにいると、肝硬変につながり、これが HCC 患者の 80% から 90% に存在します。さらに、大半の HCC 症例はヘルスケアのリソースが少ない国に発症しますので（そのため検査の選択肢が少ない）、 HCC はしばしば進行ステージで発見され、肝機能不全を伴い非常に致死的ながんになります。

世界人口のおよそ 5% が HBV に感染し、HBV 患者の 75% がアジア人です。アジア太平洋地域の HBV が風土病である地域内では、HBV 感染は母親から子供への伝播を通して起こる頻度が高く、これが風土病でない地域と比べて HCC の発症が早期に発症することに寄与しています。^3,4

HCC を有する年齢が 40 歳未満の患者の出身国、人種

前述のように、HBV のアジア人罹患者はしばしば、出生時から感染しています。Yang ら⁵ は、40 歳未満の HCC と診断された米国患者の比率が、アジア太平洋諸島の出身者が他の集団と比べて最も高いことを明らかにしました。このスライドの表は、早期発症 HCC に関連した人口統計学的要素を示しており、白人と比較してアジア人の患者は、40 歳未満の HCC の発症に対する調整済みオッズ比（OR）が 1.92（95% CI: 1.55-2.37; P <.01）であることを明らかにしています。

REVEAL：慢性 HBV 感染症の罹患者間の HCC リスク

台湾における 3653 例の未治療 B 型表面抗原 (HBsAg) 陽性の成人を対象とした、画期的な実世界の REVEAL 研究によって、HCC の 2 つの重要な要素は、硬変と高い HBV DNA レベルであることが判明しました。HCC リスクの有意な上昇の閾値は、HBV DNA が 10,000 コピー/mL、または約 2000 IU/mL です。その閾値を超えると、HCCのリスクが劇的に上昇します。⁶

HCC のリスクと HCC の家族歴

HCC の家族歴は、 HCC リスクの重要な予測因子でもあります。Loomba ら⁷ による、台湾における 22,472 例を対象とした集団ベースのコホート分析は、HCC の累積発症率が、HCC 陽性の家族歴を持つ患者でHBsAg 血清陽性でもある患者が最も高いことを明らかにしました。Tong ら⁸ は、HCCに罹患する173名の HBsAg 陽性患者（N = 413) とHCCをもたない 240 名から HCC 発症と関連リスク要素を分析しました。その結果は、HCC 発症年齢と HCC 家族暦との間の関係を強調しました。この年齢分布図が示すように、HCC に罹患した親を持つ息子と娘における HCC の発症は、第一世代の年齢と比較して数十年早くなります。

HBV と HCV 状態に基づいた HCC のリスク推定

HBV と HCV との同時感染が HCC のリスクを増加させることを考慮すると、HBV と HCV の同時感染患者における HCC のリスクはどうでしょうか？結果はまちまちです。Cho ら⁹ によるこのメタデータは、症例対照治験において、同時感染は HCC のリスク相乗作用に関連していたことを明らかにしました（OR: 62.2; 95% CI: 38-103; P_不均一性 = .002）対 HCV（OR: 27.0; 95% CI: 19-39）または HBV（OR: 25.4; 95% CI: 18-36）単一感染地域別に層別化すると、風土病でない地域では同時感染の劣加法的効果が観察されましたが、その一方 HBV が風土病である地域および HCV が風土病である地域では、同時感染は、それぞれ付加的および相乗的効果を示しました。劣加法的であることは、1 種類のウイルスによる感染が、別種類のウイルスによる感染を阻害する可能性があるためです。

HCC の発症において重要な可能性のあるその他のリスク補助因子

HCC の発症に可能性のある重要なその他のリスク補助因子には、アルコール乱用と糖尿病、メタボ症候群、脂肪肝などの代謝問題が含まれます。ある種の HBV 遺伝子タイプが HCC のリスクを増加させる可能性もあります。Hosakaら¹⁰ は、アジアにおける 2 つも最も高頻度の遺伝子型のうち、遺伝子型 C は遺伝子型 B よりも HCC の高リスクに関連していることを証明しました。加えて、不適切な抗ウイルス療法とウイルス抑制の低下が、より効果的な療法と比べて HCC リスクを高くすることに関連しています。この、ヌクレオチ（シ）ド類似体療法別の HCC 累積発症率のカプラン・マイヤー曲線で、 HCC 発症のリスクはエンテカビル（ETV）投与を受けている人で、旧製剤であるラミブジン投与よりも低いです。後者は高い薬物耐性に関連しています。¹⁰ 

HBV 関連 HCC の予防に対する APASL 推奨

もちろん、 HBV 関連 HCC のリスクを減少させる最善の方法は HBV 感染を予防することです。そのためアジア太平洋肝臓学会（APASL )は、一次予防として、すべての国、特に HBV が風土病の地域での、 HBV に対するユニバーサルワクチネーションを推奨しています。大半のアジア大洋地域の国はこの概念を取り入れ、例えば台湾は、 HBV に対するユニバーサルワクチネーションをほぼ 40 年間実践し、それに付随して HCC 発症率が減少しています。

現時点では、 HBV ワクチネーションにもかかわらず二次予防の重要性が残っています。慢性 HBV 感染に罹患した成人の大集団がまだ存在するからです。これらの患者では、ウイルスを抑制するために、長期治療として、非常に優れた、強力な抗ウイルス療法を提供して HCC のリスクを減少させる必要があります。²

HCC リスク低減： 香港における中国人患者における HBV に対する TDF 対 ETV

現在 HBV に対するファーストライン治療として2 種類のヌクレオチ（シ）ド類似体が推奨されています。それらはテノホビルと ETV です。テノホビルはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩 (TDF) またはテノホビル・アラフェナミドとして製剤化されています。これらの 2 種類の製剤は同じ有効成分を含みますので、まとめてお話しします。これらは現在頻繁に使用される薬物ですが、片方が他より優れているか否かは不明です。この疑問を研究する複数の治験が最近 2〜-3 年間に実施されました。¹¹

HCC リスク減少： 香港における中国人患者における HBV に対する TDFと ETVとの対比：結果

2020年に私たちは、2008年1月から 2018年6月までに TDF または ETV で治療された、 香港の 29,000人 の HBV 罹患者が関与する遡及的分析を実行しました。他のウイルス感染者、以前ヌクレオチ（シ）ド類似体またはペグインターフェロンで治療された患者、および HCC、その他のがんの罹患者、または肝臓移植をベースラインで、またはその後 6 か月以内に受けた患者は除外しました。この分析の経過観察の中央値は 3.6 年でした。慢性 HBV 感染者の2つのコホートが比較可能になるように傾向スコア重み付けした後で、ETV 治療と比べ、TDF 治療では HCC リスクの低減を示したことがわかりました（部分分布 HR：0.36; 95% CI：0.16～0.80; P =0.013）。TDF による治療は、ETV による治療よりも、HCC リスクを 60% 以上低減できることを示唆しています。¹¹

HCC リスク低減：HBV に対する TDF と ETV との対比

この疑問は香港でだけ治験が実施されたのではありません。世界中の多くの国でも、主としてアジアで実施されましたが、西洋でも一部行われました。これらの治験は極めて類似した所見を示しています。Choi らによるこのメタ分析では、¹² TDF と ETV との比較治療は HCC の低リスクと関連していました（HR: 0.80; 95% CI: 0.69～0.93; P <0.003）。全般的に、多くの傾向がある場合、スコアを一致させたコホートをまとめて分析した時に、HBV の治療に TDF と ETV との対比を適用した場合、HCC を発症するリスクは約 20% の減少を見ました。

まとめのポイント：HBsAg 陽性の患者を対象とした HCC リスクアセスメント

まとめますと、HBsAg 陽性の患者における HCC リスクアセスメントで、HCC に最も強く関連したリスク要素は進行線維／肝硬変です。そのため、すべての患者について線維症の重症度を検査すべきです。現在、線維症検査には通常、一過性エラストグラフィまたは血清バイオマーカーなどの非侵襲性検査が適用されます。HCC のリスク増加のあるその他の患者集団には、HCC のある一親等の家族歴、40 歳超のアジア人または黒人男性または 50 歳超のアジア人女性、HCV またはデルタ型肝炎ウイルスのような他のウイルスとHBVとの同時感染者が含まれます。 （HBV 患者では他のウイルスのスクリーニングを助言します。）台頭する HCC リスク要素としては、アルコール乱用、非アルコール性脂肪肝の共存、ある種の HBV 遺伝子型（例：アジアにおける遺伝子型 C）が考えられます。最後に、持続的な HBV DNA 抑制による強力な抗ウイルス療法は、HCC のリスクを低減させます。そのため、HBV の治療に強力なファーストラインのヌクレオチ（シ）ド類似体の使用が選好されます。

APASL：B 型肝炎患者に推奨される HCC 検査

以前の治験から、病因に関わらず、年間の肝硬変の発症率が ≥1.5% の場合は、HCC の検査実施が費用対効果が高いことを知っています。肝硬変のある慢性 HBV 感染症の罹患者において、年間の HCC リスクは 3% ないし 5% ですから、検査の正当な理由となります。肝硬変の非罹患者においては、 検査の費用対効果の閾値は、年間の HCC 発症率が >0.2% であると示唆されてきました。ここに示すように、50 歳超のアジア人女性と40 歳超のアジア人男性の年間 HCC 発症率は >0.2% です。APASL は、50 歳超のアジア人女性と、40 歳超のアジア人男性、20 歳超のアフリカ人、または HCC HCC 陽性の家族歴がある人の場合、肝硬変のある全患者と、肝硬変のない HBV 患者に HCC 検査を推奨します。²

HCC 検査の画像取得方法

世界の他の主要地域と同様に、アジア太平洋地域では、超音波検査を、ファーストラインのスクリーニングツールとして使用します。その理由には非侵襲性で広く利用可能ということもが含まれます。超音波検査は、この地域の大半のクリニックまたは病院で使用可能で、費用は比較的低いです。私たちはまた超音波検査の欠点も理解しています。それには結果が検査技師に非常に左右され、肥満患者および病気の状態によっては、感度が低いことが含まれます。たとえば、リンパ節に非常に脂肪が多い、または患者に厚い皮下脂肪がある場合、肝臓全体を十分に視覚化することは極めて困難です。

アジア太平洋地では現在では、CT を使用することが増加しています。その利用可能性がますます増加しており、解像度は中位から高度であり、感度は高いです。CT による放射線量は比較的高いため、これを繰り返し使用すること、特に若年患者に使用することは好まれません。費用もまた超音波に比べて高くなります。

MRI もまた世界の一部分で検査に利用されています。MRI は高価で、設置に広いスペースを必要とするため、利用可能性は、リソースの少ない国では限られています。MRI の利点には、高い解像度と高い感度が含まれます。一部の医療従事者は造影剤なしの MRI を最初に利用します。ガドリニウムを造影剤として使用する場合、反復使用によるガドリニウム蓄積のリスクがあります。¹³

画像取得方法の感度

これらの検査用画像取得方法は、小塊のサイズによって異なります：各方法の感度は、小塊のサイズが小さくなるにつれて低下します。Yu らのこれらのデータで立証されたように、¹⁴  <2 cm の小塊に対する超音波の感度は約 21% です。CT と MRI については、<2 cm  の小塊については、感度が 40% から 47% の範囲で増加します。2 cm～4 cm の大きなサイズの小塊については、CT と MRI の感度は、それぞれ 80% と 86% で、非常に満足できるものであることが明らかになりました。そして >4 cm の小塊については、すべての方法が極めて満足できる結果を示します。

HCC リスクのバイオマーカー： AFP と AFP-L3

画像取得以外に、検査に血清バイオマーカーを取り入れることを推奨します。それは有用性と利便性が高いからです。私たちは数十年間、α-フェトプロテイン（AFP）を使用してきました。それは通常で利用可能で、ルーチンの肝臓検査パネルと一緒に依頼することができ、費用が比較的低いからです。その欠点も理解しています。活動性肝炎のために肝臓炎症のある人など、肝障害のある人で AFP が上昇する可能性があり、がんが存在しなくともAFP レベルが上昇する可能性を意味します。この特異性の欠如が一つの主要な限界です。同様に、およそ HCC の 1/3 が AFP を分泌しません。これはまた感度が低いことを意味します。これに反して、AFP-L3 として知られる AFP の亜分画は、HCC に高度に特異的に上昇することが明らかにされました。APASL ガイドラインは、6 か月毎に AFP と超音波検査を推奨しています。一部の地域の医療従事者はまた AFP-L3 も利します。¹⁵

HCC リスクのバイオマーカー：DCP/PIVKA-II

HCC 検査の別な血清バイオマーカーはデス-γ- カルボキシプロトロンビン（DCP）で、 ビタミンK absence-II（PIVKA-II）によって誘発されるタンパク質としても知られています。このバイオマーカーは、プロトロンビン経路に関与しているため、HCC に極めて特異的で、 特に新生血管の侵襲が高い人ではそうです。DCP/PIVKA-II は、日本や韓国のような一部のアジアの国では広く利用されてきました。事実、日本のガイドラインは、ルーチンの HCC 検査に、AFP に加えて DCP を推奨します。^15,16

HCC 検査と診断へのバイオマーカー適用の新しいアプローチ：GALAD モデル

バイオマーカーに対する新しいアプローチは、それらを HCC リスクスコアを開発するために重要な、その他の一部のリスク要素と組み合わせることです。GALAD モデルは英国の 670名の患者からのデータを使って開発されました。これらの患者の内訳は、331名のHCC罹患者と339名のHCC には罹患していない慢性肝臓疾患患者です。GALAD の略号で、G はジェンダー（性別）、A は年齢、 L は AFP-L3、 A は AFP、そして D は DCP を意味します。その理論は、患者のリスク要素と血清バイオマーカーを、この公式に組み合わせることにより、 HCC 発症の確率を算出できるというものです。¹⁷

GALAD の検証

GALAD スコアは、アジアと欧州のコホート（N = 6834）で検証され、慢性肝臓疾患で HCC 非罹患者（n = 4404）と HCC罹患者（n = 2430）を満足できる程度に識別できることがわかりました。事実、GALAD モデルはバイオマーカーの 3 つの各々の構成分単独（AFP、DCP、または AFP-L3）よりも HCC の予測性能が優れており、すべてのコホートで AUROC は >0.90 でした。このスコアは、世界の一部の地域で検査ツールの一種として支援されてきました。¹⁸

HBsAg 陽性の患者を対象とした HCC スクリーニングと検査に関する APASL ガイダンス

HCC スクリーニングと検査に関する APASL ガイダンスをまとめると、病因に関わらず、肝硬変のある全患者を対象に6 か月毎に、超音波検査と AFP を利用することを提唱します。HBsAg 陽性で肝硬変の非罹患者については、前述のように、他の要素も考慮します。これらの患者もまた、 6 か月毎に、超音波検査と AFP を実施します。

事実、世界中で、検査に超音波を使用することについて一致を見ています。APASL ガイドラインだけでなく、米国肝臓病学会（AASLD）と欧州肝臓病学会（EASL）のガイドラインは、定期的な超音波検査を推奨します。それは広く利用可能で有り、このスキャンを実質的にすべての患者に提供できるからです。超音波と併用する AFP の利用については、いまだに主要な肝臓協会間でやや不一致があります： APASL は AFP を推奨し、EASL は推奨しません、そして AASLD は AFP を選択肢として考慮します。主要な協会は AFP を単独で利用すべきでないことに同意しています（超音波が使用できない場合を除いて）。理想的には、AFP は常に画像取得方法と一緒に使用するべきです。^2,19

慢性 B 型肝炎の罹患者における HCC の特異的腫瘍マーカーとしての治療中の AFP

AFP は、肝臓壊死性炎症に罹患している、活動性 HBV 感染者において、高い特異性のないことについて説明しました。しかし、患者が強力な抗ウイルス治療を受けている場合、壊死性炎症は管理されます。ETV 治療を受けている、1500 例を超える慢性 HBV 感染症罹患者の計画的分析において、私たちのグループは、治療開始最初の 12 か月間で AFP レベルが減少し安定化したことを示しました。そのため私は、抗ウイルス治療を受けている患者においては、いまだに AFP は非常に有用なツールであると考えます。AFP のカットオフ 20 µg/L を使用する際に、AFP の HCC に対する特異性は非常に高く、ほぼ 99% であることを示しました。しかし感度がまた、このカットオフで減少することを考慮する必要があります。6 µg/L のカットオフで、特異性は 80% に低下しましたが、感度は 81% に上昇し、極めて満足できるものであることを示しました。²⁰ 

HCC 検査の腫瘍マーカーに関する APASL 推奨

AFP はスクリーニングツールであり、小さな HCC の確定検査としては推奨されていないことを忘れないことが重要です。ほぼ 1/3 のそのような症例が AFP 陰性になるからです。APASL ガイドラインは、ルーチンの検査に AFP を使用する時に高いカットオフ（200 ng/mL（200 µg/L）に特定）を設定し、超音波検査と併用することを支援します。このカットオフは、壊死性炎症と肝細胞再生に関連した一部の偽陽性 AFP 上昇を回避しますが、このようにカットオフを高く設定することは、HCC を若干見逃すと思います。私の病院では、私たちの以前の治験で証明したように、抗ウイルス治療を受けて良好なウイルス抑制と安定した肝酵素値を示す患者には、 20 µg/L またはさらには 6 µg/L をカットオフとして使用します。^2,20

APASL ガイドライン：複数の方法を用いる HCC の診断アルゴリズム

このスライドのアルゴリズムは、ルーチンの検査が小塊を検出する場合、以降の精密検査に関する APASL ガイダンスを反映しています。超音波検査で小塊が検出される場合、パターンを確認するために動的画像撮影を推奨します。血管過多か？そうであれば、ウォシュアウトの有無はどうかです。ウォシュアウトがある場合、それは HCC の診断可能性が高いです。ウォシュアウトがない場合、肝胆道相であるかどうかを特定に診断するために再度スキャンします。一部のボーダーライン症例では、生検を推奨する場合があります。血管過多ではない腫瘍であれば、精密検査には造影超音波検査を含める可能性があります。究極的には、何か不確かな点があれば、動的画像取得スキャンを 3〜6 か月以内に反復するか、生検を考慮しますどの症例でも、疑いのある小塊がないことを確認すれば、6 か月毎の超音波検査による定期検査に戻ることができます。²

APASL ガイドライン：動的 CT/MRI のみを用いる HCC の診断アルゴリズム

従来のアルゴリズムは、一部の診察にとってはあまりにも複雑な場合がありました。それで代替方法は、動的 CT または MRI だけを使用するアプローチです。ここでの主たる疑問は、血管過多のパターンに関するものです：ウォシュアウトの有無はどうかです。ウォッシュアウトがなければ（または血管過多がなければ）、スキャンの反復（小塊が <1 cm の場合）または小塊の生検です（ ≥1 cm の場合）。このアプローチは、アジア太平洋地域を含む、世界中の多くの場所で採用されています。²

APASL HCC 治療アルゴリズム

HCC 治療には考慮すべき多くの要素があり、諸分野全体にわたるアプローチが極めて役立ちます。考慮すべき最初の 2 つの要素は、肝臓外への転移と、 チャイルド・ピュー分類を使って評価される肝機能です。次に、肝臓の腫瘍のサイズと場所が切除の可能性を示していますか？大血管の浸潤の程度、腫瘍の個数、主要のサイズが治療選択肢に影響を及ぼします。ベストシナリオでは、転移がなく十分に肝機能が代償されており、腫瘍が切除可能であることです。切除は、再発を予防する最善の選択肢のひとつですが、高齢またはその他の手術リスクの高い患者では、 <3 cm の小塊または小塊の個数が 3 つ未満である場合は、局所焼灼もまた非常に良いアプローチです。今では高周波焼灼療法などの非常に良いツールがありますので、比較的小さな小塊には、理にかなった良い腫瘍管理で、手術なしで治療することができます。

>3 cmの小塊の場合は、経動脈的化学塞栓療法（TACE）または前進療法が、極めて幅広く採用されています。そして、非代償性肝疾患が存在する場合（腫瘍がまだ移植基準内にある場合）、肝臓移植が、がんと非代償性肝硬変の両方を同時に治療します。もちろん、これは、肝臓移植組織の利用可能性に左右されます。全身療法、特に免疫療法は、過去数年間に利用されてきており、大血管浸潤または肝臓外転移のある患者でも、疾患管理は非常に良好です。その他の全身療法もまた長期の生存性を証明しています。

外科医、オンコロジスト、放射線医師は、諸分野全体にわたるチームに重要なメンバーであり、 HCC 治療に必要ですが、肝臓専門医に統括役割を担い、中心となる医療従事者として、治療を通して患者のケアを指示します。²

APASL：HCC 治療の諸分野全体にわたる管理におけるアジア太平洋地域の考慮点

HCC 治療の諸分野全体にわたる管理に関して、いくつかアジア太平洋地域の考慮点があります。最初に、多様な医学環境に一般化することができる、切除可能性に対する厳格な基準規定における固有の困難を認識する必要があります。肝臓切除は、チャイルド・ピュー分類 A の患者に対する、HCC のファーストラインの根治的治療ですが、腫瘍の負荷と肝機能保存性に関して、切除可能性を確認することは、現地の諸分野全体にわたるチーム次第です。

二番目に、アジア太平洋地域のガイダンスは、この地域で広く使われている治療選択肢として、切除可能な腫瘍に高周波焼灼術を、そして大血管浸潤があり、肝臓外転移のない患者に TACE を推奨します。それらを標準的なアプローチとして推奨するにはデータが不十分であることを知っているにも関わらず推奨します。ここではまた、外科医、オンコロジスト、放射線医師からなる諸分野全体にわたるチームが、地域で利用可能なリソースに基づいて、治療の選択肢に意見を提供します。

三番目に、数回のセッションで TACE に効果が見られない（そして疾患進行の証拠を伴う）場合、 APASL は、欧州と日本の遡及検査からの証拠に基づいて、TACE から全身療法への変換を推奨します。²

まとめのポイント： HBV の状況における HCC

結論として、HCC のリスクのある HBV 患者の管理はどうすべきでしょうか？肝臓専門医は、ウイルス性疾患をモニターし、治療奏効を確認するために、 HBV 患者を定期的に診察する必要があります。幸いなことに、現在では非常に優れた抗ウイルス剤がありますので、この部分は通常管理が極めて容易です。効果的な検査によって早期に HCC が特定されますので、根治的治療を提供することができます副専門家による治療と諸分野全体にわたるチームまたは腫瘍委員会による関与が、最善の治療選択肢の決定に役立ちますが、肝臓専門医が統括役割を担い、HBV と HCC との同時罹患者の治療を指導すべきであり、すべての選択肢が考慮されることを確認します。