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乙型肝炎患者中的 HCC:亚太地区的考虑

Grace LH Wong, MD
Released: June 24, 2021
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GLOBOCAN 2020 亚洲和非洲的估计肝癌发病率(所有性别和年龄)最高

全球所有肝细胞癌 (HCC) 病例中的大多数发生在亚太地区,这使其成为一个主要的公共卫生问题。亚太地区 HCC 的高发病率主要是由于慢性病毒性肝炎的高发病率。1,2

HCC 的流行病学

事实上,全世界大约 80% 的 HCC 病例可归因于乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 的慢性感染。这些感染,尤其是不及时治疗时,会导致肝硬化,80% 到 90% 的 HCC 患者都会出现这种情况。此外,由于大多数 HCC 病例发生在医疗资源较少(因此监测选择较少)的国家,HCC 通常发现于晚期,并伴有肝功能障碍,使其成为一种高度致命的癌症。

全球约有 5% 的人口感染了 HBV,75% 的 HBV 患者是亚洲人。在亚太地区的 HBV 流行地区,HBV 感染经常通过母婴传播获得,这导致 HCC 比非流行地区更早发病。3,4

年龄小于 40 岁的 HCC 患者的种族、原籍国

如前所述,亚洲 HBV 患者通常在出生时被感染。Yang 和同事5发现在 40 岁以下确诊 HCC 的美国患者比例在亚太岛民中高于其他群体。本幻灯片中显示与早发性 HCC 相关的人口统计因素的表格表明,与白人患者相比,亚洲患者在 40 岁前患 HCC 的调整优势比 (OR) 为 1.92(95% CI: 1.55-2.37;P <.01)。

REVEAL:慢性 HBV 感染患者的 HCC 风险

在台湾对 3653 名未经治疗的乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性成人进行的具有里程碑意义的现实世界 REVEAL 研究中,HCC 的 2 个关键危险因素是肝硬化和高 HBV DNA 水平。在 HBV DNA 为 10,000 拷贝/mL 或约 2000 IU/mL 时,达到 HCC 风险显著增加的阈值。高于该阈值,我们可以看到 HCC 风险急剧增加。6

HCC 风险和 HCC 家族史

HCC 家族史也是 HCC 风险的重要预测因素。Loomba 和同事7 对台湾的 22,472 人进行的基于人群的队列研究表明,具有阳性家族史且 HBsAg 血清反应阳性的患者的 HCC 累积发病率最高。Tong 和同事8分析了来自 HBsAg 阳性患者 (N = 413) 的数据(其中 173 名患有 HCC,240 名没有 HCC),以了解与 HCC 发病率相关的风险因素。结果强调了 HCC 发病年龄与 HCC 家族史之间的关联。如这张年龄分布图所示,与第一代的发病年龄相比,患 HCC 的父母的子女的 HCC 发病早了几十年。

根据 HBV 和 HCV 状态估计 HCC 的风险

鉴于 HBV 和 HCV 感染都会增加 HCC 的风险,那么合并感染 HBV 和 HCV 的患者的 HCC 风险如何?不一定。Cho 和同事9进行的荟萃分析显示,在病例对照试验中,合并感染与 HCC 的超加和风险相关(OR:62.2;95% CI:38-103;P异质性 = .002)对比 HCV(OR: 27.0;95% CI:19-39)或 HBV(OR:25.4;95% CI:18-36)单一感染。当按地区分层时,非地方性流行地区观察到合并感染的亚加和效应,而 HBV 地方性流行和 HCV 地方性流行地区分别表现出合并感染的加和效应和超加和效应。亚加和是可能的,因为一种病毒的感染可以抑制另一种病毒的感染。

在 HCC 患病过程中具有潜在重要性的其他风险辅助因素

在 HCC 患病过程中具有潜在重要性的其他风险辅助因素包括酒精滥用和代谢问题,如糖尿病、代谢综合征和脂肪肝。某些 HBV 基因型也可能增加 HCC 风险。Hosaka 和同事10论证了,在亚洲最常见的 2 种基因型中,基因型 C 与较高的 HCC 风险(相比基因型 B)相关。此外,与更有效的治疗相比,次优的抗病毒治疗和病毒抑制的减少与更高的 HCC 风险相关。在这个按核苷(酸)类似物治疗类型绘制的累积 HCC 发病率的 Kaplan-Meier 曲线中,接受恩替卡韦 (ETV) 治疗的患者发生 HCC 的风险低于旧药拉米夫定,后者与更大的耐药性有关。10

APASL 有关预防 HBV 相关 HCC 的建议

当然,降低 HBV 相关 HCC 风险的最佳方法是预防 HBV 感染。因此,亚太肝脏研究协会 (APASL) 的一级预防建议是在所有国家,特别是在 HBV 流行地区,对婴儿进行普遍的 HBV 疫苗接种。大多数亚太国家已经批准了这一概念,例如台湾已经实施了近 40 年的普遍 HBV 疫苗接种,而 HCC 发病率也随之下降。

尽管接种了 HBV 疫苗,但此时二级预防仍然至关重要,因为我们仍有大量成人慢性 HBV 感染。在这些患者中,我们需要通过提供非常好的、有效的抗病毒疗法作为抑制病毒的长期治疗来降低 HCC 的风险。2

HCC 风险降低:香港的华人患者使用 TDF 与 ETV 治疗 HBV 的对比

目前有 2 种核苷(酸)类似物被推荐用于 HBV、替诺福韦和 ETV 的一线治疗。替诺福韦被配制成富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF) 或替诺福韦艾拉酚胺,我将一起讨论这两种药剂,因为它们含有相同的活性成分。这些是当今常用的药物,但问题仍然是一种药物是否优于另一种。在最近的 2-3 年里进行了研究这个问题的多项研究。11

HCC 风险降低:香港的华人患者使用 TDF 与 ETV 治疗 HBV 的对比:结果

2020 年,我们对 2008 年 1 月至 2018 年 6 月在香港接受 TDF 或 ETV 治疗的 29,000 多名 HBV 患者进行了回顾性分析。排除了其他病毒合并感染的患者、先前接受过核苷(酸)类似物或聚乙二醇干扰素治疗的患者以及基线时或之后 6 个月内患 HCC、其他癌症或肝移植的患者。本研究的中位随访期为 3.6 年。在应用倾向评分加权使 2 个慢性 HBV 感染队列具有可比性后,我们发现与 ETV 治疗相比,TDF 治疗降低了 HCC 的风险(子分布 HR:0.36;95% CI:0.16-0.80;P = .013)。这表明 TDF 治疗比 ETV 治疗,可进一步降低 60% 的 HCC 风险。11

HCC 风险降低:TDF 与 ETV 治疗 HBV 的对比

不仅在香港,而且在世界上许多国家(主要在亚洲国家,也有一些西方国家)研究了这个问题,这些研究显示了非常相似的发现。在 Choi 和同事进行的这项荟萃分析中,12 TDF 与 ETV 治疗与较低的 HCC 风险相关(HR:0.80;95% CI:0.69-0.93;P <.003)。总的来说,当对许多倾向性、分数匹配的队列进行集体分析时,我们发现使用 TDF 与 ETV 治疗 HBV 时,发生 HCC 的风险降低了约 20%。

总结要点:HBsAg 阳性患者的 HCC 风险评估

简而言之,HBsAg 阳性患者的 HCC 风险评估,与 HCC 最密切相关的风险因素是晚期纤维化/肝硬化。因此,所有患者都应评估纤维化的严重程度。目前,我们通常使用无创评估(例如瞬时弹性成像或血清生物标志物)来评估纤维化程度。其他 HCC 风险增加的患者群体包括有 HCC 一级亲属家族史的患者;40 岁以上的亚裔或黑人男性或 50 岁以上的亚裔女性;以及合并感染其他病毒(如 HCV 或丁型肝炎病毒)的 HBV 患者。(我们建议在 HBV 患者中筛查其他病毒。)新出现的 HCC 危险因素包括酒精滥用、非酒精性脂肪肝疾病的共存和某些 HBV 基因型(例如,亚洲的基因型 C)。最后,持续抑制 HBV DNA 的有效抗病毒治疗可降低 HCC 风险,因此我们偏向于使用有效的一线核苷(酸)类似物治疗 HBV。

APASL:建议乙型肝炎患者进行 HCC 监测

从以往的研究中,我们知道,当肝硬化患者每年的发病率≥1.5% 时,无论病因如何,对 HCC 进行监测是具有成本效益的。在慢性 HBV 感染合并肝硬化的患者中,每年发生 HCC 的风险为 3% 至 5%,因此需要进行监测。在非肝硬化患者中,建议监测的成本效益阈值是每年的 HCC 发病率 >0.2%。如图所示,50 岁以上的亚洲女性和 40 岁以上的亚洲男性的 HCC 年发病率 >0.2%。APASL 建议对所有肝硬化患者和无肝硬化的 HBV 患者进行 HCC 监测 - 如果他们是 50 岁以上的亚洲女性、40 岁以上的亚洲男性、20 岁以上的非洲人或有 HCC 阳性家族史。2

HCC 监测的成像模式

与世界其他主要地区类似,我们在亚太地区继续使用超声检查作为我们的一线筛查工具,部分是因为它是无创的且广泛可用的。该地区的大多数诊所或医院都可以进行超声检查,而且费用相对较低。然而,我们也理解超声检查的缺点,包括结果非常依赖于手术者,并且对肥胖和某些疾病状态的患者的敏感性较低。例如,如果淋巴结脂肪过多或患者皮下脂肪较厚,则很难充分可视化整个肝脏。

在亚太地区,我们现在越来越多地使用 CT,因为它变得越来越普遍,并且具有中到高分辨率和高灵敏度。但由于 CT 的辐射剂量相对较高,我们宁愿不重复使用,尤其是对年轻患者。与超声检查相比,成本也更高。

MRI 也用于世界某些地区的监测。由于 MRI 价格昂贵且需要较大的安装空间,因此在资源匮乏的国家/地区的可用性有限。MRI 的优点包括其高分辨率和高灵敏度。一些医疗保健提供者将首先使用非对比 MRI;如果使用钆作为造影剂,重复使用有钆蓄积的风险。13

成像模式的灵敏度

这些监测成像模式的敏感性因结节大小而异:每种模式的敏感性随结节大小而降低。正如 Yu 和同事的这些数据所证明的,14 对于 <2 cm 的结节,超声检查的灵敏度约为 21%。对于 CT 和 MRI,灵敏度提高,对于 <2 cm 的结节,灵敏度从 40% 到 47% 不等。对于 2 至 4 cm 大小的大结节,CT 和 MRI 显示出非常令人满意的灵敏度,分别为 80% 和 86%。对于 >4 cm 的结节,所有模式都非常有效。

HCC 风险生物标志物:AFP 和 AFP-L3

除了成像,我们将血清生物标志物纳入监测建议中,因为它具有很高的实用性和便利性。几十年来我们一直在使用甲胎蛋白 (AFP),因为它很普遍,可以与常规肝功能检查一起开处方,并且成本相对较低。我们也了解它的缺点:AFP 可能会在肝损伤(例如活动性肝炎引起的肝脏炎症)的情况下升高,这意味着即使没有癌症,AFP 水平也可能升高。这种特异性缺乏是一个主要限制因素。同样,大约三分之一的 HCC 不分泌 AFP,这意味着灵敏度也可能较低。另一方面,AFP 的一个亚组分,称为 AFP-L3,已被证明在 HCC 中升高并且对 HCC 具有高度特异性。APASL 指南建议每 6 个月进行一次 AFP 和超声检查;一些地区的医疗保健专业人员也在使用 AFP-L3。15

HCC 风险生物标志物:DCP/PIVKA-II

另一种用于 HCC 监测的血清生物标志物是脱-γ-羧基-凝血酶原 (DCP),也称为维生素 K 缺失-II (PIVKA-II) 诱导的蛋白质。由于该生物标志物参与凝血酶原途径,它对 HCC 具有很高的特异性,特别是在具有较高新生血管浸润的患者中。DCP/PIVKA-II 已在日本、韩国等亚洲一些国家得到广泛应用。事实上,日本指南推荐 DCP 和 AFP 一起用于常规 HCC 监测。15,16

一种将生物标志物应用于 HCC 监测和诊断的新方法:GALAD 模型

一种较新的生物标志物方法是将它们与一些其他重要的风险因素相结合,以得出 HCC 风险评分。GALAD 模型是使用来自英国的 670 名患者的数据开发的:331 名 HCC 患者和 339 名无 HCC 的慢性肝病患者。在缩略语 GALAD 中,G 代表性别(性别),A 代表年龄,L 代表 AFP-L3,A 代表 AFP,D 代表 DCP。理论是,在这个公式中结合患者风险因素和血清生物标志物,可以产生患 HCC 的概率。17

GALAD 的验证

GALAD 评分已在亚洲和欧洲队列 (N = 6834) 中得到验证,并发现可以有效区分无 HCC (n = 4404) 和 HCC (n = 2430) 的慢性肝病患者。事实上,GALAD 模型在预测 HCC 方面优于单独的 3 个组分生物标志物(AFP、DCP 或 AFP-L3)中的每一个,所有队列的 AUROC 均 >0.90。该评分在世界某些地区被提倡作为一种监测工具。18

APASL 关于 HBsAg 阳性患者 HCC 筛查和监测的指南

总结 APASL 关于 HCC 筛查和监测的指南,我们提倡对所有肝硬化患者每 6 个月进行一次超声检查和 AFP,无论病因如何。对于 HBsAg 阳性但无肝硬化的患者,我们还会考虑前面提到的其他危险因素,这些患者也将每 6 个月进行一次超声检查和 AFP。

事实上,我们看到了世界各地关于使用超声检查进行监测的共识。不仅是 APASL 指南,而且美国肝脏研究协会 (AASLD) 和欧洲肝脏研究协会 (EASL) 指南都推荐使用超声检查进行常规监测,因为它的可用性更广泛 — 我们可以将这种扫描提供给我们几乎所有的患者。关于 AFP 与超声检查结合使用,主要肝脏学会之间仍然存在一些分歧:APASL 推荐 AFP,EASL 不推荐,AASLD 认为 AFP 是可选的。主要学会同意不应单独使用 AFP(除非超声检查不可用)。理想情况下,AFP 始终与成像模式结合使用。2,19

治疗中 AFP 作为慢性乙型肝炎患者 HCC 的特异性肿瘤标志物

我们已经讨论过 AFP 对伴有肝坏死性炎症的活动性 HBV 感染患者的特异性不高。但如果患者接受有效的抗病毒治疗,坏死性炎症就会得到控制。在对超过 1500 名接受 ETV 治疗的慢性 HBV 感染患者的前瞻性分析中,我们小组显示 AFP 水平在治疗开始后的前 12 个月内下降,然后稳定下来。这就是为什么我仍然认为 AFP 是对接受抗病毒治疗的患者非常有用的工具。我们表明,当使用 20 µg/L 的 AFP 临界值时,AFP 对 HCC 的特异性非常高,约为 99%。但我们需要记住,在这个临界值,灵敏度也会降低。使用 6 µg/L 的临界值,我们发现特异性降低到 80%,但灵敏度提高至 81%,这是非常令人满意的结果。20

APASL 对用于 HCC 监测的肿瘤标志物的建议

务必要记住,AFP 是一种筛查工具,不建议将其作为小 HCC 的确认测试,因为此类病例中约有三分之一的 AFP 为阴性。APASL 指南提倡在使用 AFP 进行常规监测和超声检查时使用更高的临界值,特别是 200 ng/mL (200 µg/L)。虽然这个临界值避免了一些与坏死性炎症和肝细胞再生相关的假阳性 AFP 升高,但我认为将临界值设置这么高可能会错过一些 HCC。在我的执业场所,我们可能会使用 20 µg/L 甚至 6 µg/L 作为已接受抗病毒治疗且具有良好病毒抑制和稳定肝酶的患者的临界值,如我们之前的研究所示。2,20

APASL 指南:使用多种模式的 HCC 诊断算法

如果常规监测检测到结节,本幻灯片中的算法反映了 APASL 有关后续检查的指南。如果通过超声检查发现结节,我们建议进行动态影像学检查以确认其模式 — 它是否富含血管,如果是,有无冲洗?如果有冲洗,则对 HCC 具有很强的诊断意义。但如果没有冲洗,我们会重新扫描以专门确定肝胆期。在某些临界病例中,我们可能会建议使用活检。如果存在非富血管肿瘤,检查可能包括增强超声造影。最终,如果有任何不确定性,我们可能会在 3-6 个月内重复动态成像扫描或考虑活检。对于任何病例,如果我们确认没有可疑结节,我们可以每 6 个月通过超声检查恢复常规监测。2

APASL 指南:仅使用动态 CT/MRI 的 HCC 诊断算法

对于某些执业环境,以前的算法可能过于复杂,因此替代方法是仅使用动态 CT 或 MRI。这里的主要问题有关于富血管模式:是否有冲洗?如果没有冲洗 (或非血管过度化),则重复扫描 (对于 <1 cm 的结节)或对结节进行活检  (如果结节 ≥1 cm)。这种方法已被世界许多地方采用,包括亚太地区。2

APASL HCC 治疗算法

在 HCC 治疗中有许多因素需要考虑,因此多学科方法非常有帮助。首先要考虑的两个因素是肝外转移的存在和通过 Child-Pugh 分期评估的肝功能。接下来,肝脏肿瘤的大小和位置是否表明它可以切除?大血管浸润程度、肿瘤数量和肿瘤大小会影响治疗选择。最好的情况是没有转移,肝功能代偿良好,肿瘤可切除。切除是预防复发的最佳选择之一,但对于高龄或其他手术风险较高的患者,如果结节 <3 cm 或结节数小于 3,局部消融也是一种很好的方法。因为现在我们有非常好的工具,例如射频消融术,相对较小的结节可以通过非手术治疗,肿瘤控制相当好。

如果结节超过 3 个,经动脉化疗栓塞 (TACE) 或全身治疗已被广泛采用。如果存在失代偿性肝病(如果肿瘤仍符合移植标准),肝移植将同时治疗癌症和失代偿性肝硬化。当然,这取决于肝移植的可用性。全身疗法,特别是免疫疗法,在过去几年中得到使用,且实现了非常有效的疾病控制,即使在大血管浸润或肝外转移的患者中也实现了有效的控制。其他全身疗法也已被证明可以延长生存期。

外科医生、肿瘤学家和放射科医生是管理 HCC 治疗所需的多学科团队的重要成员,但肝病学家是转诊来源,并且是在整个治疗过程中指导患者护理的中枢医疗保健专业人员。2

APASL:亚太地区在 HCC 治疗的多学科管理方面的考虑

关于 HCC 治疗的多学科管理,有一些亚太地区的考虑。首先,我们需要认识到定义适用于各种医疗环境的严格可切除性标准的固有困难。肝切除术是 Child-Pugh A 级患者 HCC 的一线治愈性治疗方法,但需要当地多学科团队根据肿瘤负荷和肝功能储备来确认可切除性。

其次,亚太地区指南将射频消融用于可切除肿瘤患者和将 TACE 用于大血管浸润但无肝外转移的患者作为该地区广泛使用的治疗选择,尽管我们知道没有足够的数据推荐它们作为标准方法。再次,外科医生、肿瘤学家和放射科医生组成的多学科团队根据当地可用资源提供有关治疗选择的意见。

第三,如果 TACE 在几个疗程后无效(有疾病进展的证据),根据欧洲和日本的回顾性研究证据,APASL 建议从 TACE 转换为全身疗法。2

总结要点:HBV 环境中的 HCC

总之,我们应该如何管理有 HCC 风险的 HBV 患者?肝病学家需要定期看诊 HBV 患者,以监测他们的病毒性疾病并评估对治疗的反应。目前,我们很幸运有非常好的抗病毒药物,所以这部分通常很容易管理。有效的监测将在早期发现 HCC,因此我们可以提供治愈性治疗。亚专科护理以及与多学科团队或肿瘤委员会的合作有助于确定最佳治疗方案,但肝病学家是转诊专家,必须指导 HBV 和 HCC 患者的护理,以确保所有方案均得到考虑。

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